Criterios histológicos para el diagnóstico del cáncer de riñón

Abstract

INTRODUCCION Parece estar definitivamente salvado el problema del origen de los tumores epiteliales renales que desde el comienzo del siglo pasado creó diversas y controvertidas teorías. A partir de los trabajos de Oberling, con el microscopio electrónico, y, posteriormente, de Seljelid, de forma experimental en animales, se demostró que los tumores epiteliales renales (Adenomas, Oncocitomas y Adenocarcinomas) derivan de las células de los túbulos contorneados proximales. Otro gran paso se dio en 1976 al describir Klein y Valensi las características anatomoclínicas de un subgrupo de tumores de células granulares, denominado “Oncocitoma Renal” siguiendo la teoría oncocítica de Hamperl y Jaffe. Los Adenomas tubulares renales se desarrollan normalmente en la corteza renal. Algunos autores rechazan esta entidad debido a que los consideran como carcinomas pequeños que aun no ha metastatizado. Actualmente, la opinión más generalizada restringe el término de Adenoma Renal a aquellas neoplasias menores de 1 cm. de diámetro y con grado citológico 1, mientras que utiliza el de tumor “borderline” (malignidad intermedia) para aquellos otros con iguales características citológicas y dimensiones entre 1 y 3 cm. de diámetro. El Oncocitoma Renal está formado por células epiteliales eosinófilas finamente granulares, de citoplasma amplio y núcleo grande y central. Ultraestructuralmente llama la atención su gran contenido en mitocondrias. Esta neoplasia representa aproximadamente el 3-6% de todos los tumores renales. Macroscópicamente se describen como tumores bien encapsulados, de color caoba, sin áreas de hemorragia ni necrosis, y con una zona central blanquecina cicatricial. Macroscópicamente se encuentran nidos de células oncocíticas, con discreta atipia celular y ausencia de figuras de mitosis. A pesar de su naturaleza benigna alcanzan gran tamaño y desplazan al resto del parénquima renal. Los Adenocarcinomas de Células Renales representan el 2 a 3% de todos los tumores malignos y forman entre el 75 y 86% de los tumores malignos primarios del riñón. Se han descrito en todas las edades, pero su mayor incidencia está entre los 55 y 65 años. El hombre se encuentra afectado 2 a 3 veces más que la mujer. Ni agentes químicos ni físicos, que han producido adenocarcinomas renales de forma experimental en animales, han podido asociarse de forma contundente al adenocarcinoma renal humano. Sus síntomas más típicos son el dolor, hematuria y masa palpable, pero la mitad de los enfermos que se presentan con esta sintomatología tiene ya metástasis en el momento del diagnóstico. Aparte de estos tres síntomas aparece otra gran variedad de signos y síntomas en proporciones muy variables, que hacen a la enfermedad en su comienzo muy inespecífica. La confirmación diagnóstica preoperatoria es fundamentalmente radiológica, que en manos experimentadas de un diagnóstico diferencial de certeza entre Adenocarcinomas y Quistes Simples del 98%. Macroscópicamente la tumoración está constituida por un material amarillento o blanco-grisáceo con áreas de necrosis, calcificación y reblandecimiento, y aparece aparentemente encapsulada. Microscópicamente se han descrito varios tipos celulares: células claras, con citoplasma de aspecto “vacío”; células granulares, con un citoplasma eosinófilo finamente granular y células fusiformes. Entre los hallazgos de valor pronóstico se han señalado el tamaño de la tumoración, crecimiento dentro de las venas renal y cava, tipo celular y estadio tumoral. Recientemente, Tosi ha señalado que el área nuclear determinada objetivamente mediante técnicas de morfometría, constituye un parámetro d primera magnitud en la determinación del pronóstico de la enfermedad. PLANTEAMIENTO DEL TEMA. Entre los diferentes parámetros histológicos que se han investigado como posibles factores pronósticos en el cáncer de riñón, el grado nuclear parece ser el mejor indicador aislado del curso de la enfermedad. Ante la importancia de tal hallazgo, y la subjetividad con que se lleva a cabo la observación histológica, nos hemos propuesto en el presente trabajo la búsqueda de parámetros morfométricos que nos permitan conocer con mayor objetividad la evolución del carcinoma de riñón. Para ello hemos realizado un análisis multiparamétrico con el fin de correlacionar los hallazgos clínicos y morfológicos con los datos morfométricos. Trescientos cincuenta años después de su muerte, los investigadores siguen descubriendo pruebas que apoyan la clara visión de Cervantes, sobre la Psicología de Adaptación, según el cual “el que está avisado está armado”. Por evidente que esto parezca, en la mayoría de las situaciones podremos ayudar a los individuos a adaptarse mejor a sus circunstancias, con sólo proporcionarles la información anticipada sobre los que les espera. De ahí que, el pronóstico de la enfermedad y su futura evolución sea actualmente del máximo interés en la investigación patológica, tanto para el profesional, que según sus resultados usará sus diferentes armas terapéuticas, como para el enfermo que la padece de lo cual dependerá el futuro encauzamiento de su vida. Es hoy de común conocimiento entre los estudiosos de la Historia y Antropólogos, el hecho de que las civilizaciones que consiguieron sobrevivir y progresar frente a sus circunstancias históricas fueron aquellas que no sólo pudieron programar su futuro, sino que, además, contaron con los medios necesarios para realizarlo. El punto de partida de todo avance de una sociedad primitiva ha sido siempre el descubrimiento de formas de conservación de alimentos y su almacenamiento, que les ha permitido una mayor desenvoltura para planificar su futuro, y es mi experiencia de años de convivencia con sociedades humanas tecnológicamente atrasadas el haber constatado que la principal causa que les impide salir de su indigencia es su imposibilidad real para poder planificar su futuro. Asistimos hoy día a un impulso realmente extraordinario en dirección a un cálculo más científico de las probabilidades futuras y aunque nuestros intentos, aún modestos, de hacer previsiones científicas termine en la obtención de resultados irrelevantes, el sólo esfuerzo nos ayudará a identificar variables claves del cambio, aclarar objetivos y nos obligará a una más cuidadosa valoración de las alternativas posibles a través del discernimiento de diferentes factores etiopatogénicos, ya que la enfermedad no es el resultado de un agente único y específico, sino la interacción de múltiples factores en donde al individuo hay que considerarlo, según la noción ecológica, como parte de un sistema total y en el que su salud depende de múltiples y sutiles parámetros interconectados. Y es en este contexto y dentro del amplísimo campo de la patología tumoral que se plantea el presente estudio. Por necesidades metodológicas y limitaciones circunstanciales, debido a la amplitud del tema y a su complejidad, a la hora de escoger el sujeto de estudio se centró en el Adenocarcinoma de Células Renales, que quizás debido al hecho de que solo forma en las estadísticas más recientes un 2 ó 3% de todos los tumores malignos, ha sido con frecuencia relegado en los grandes estudios sobre patología tumoral, a pesar de que por sus características individuales, idiosincrasia e historia natural (en gran medida desconocida), se le pudiera considerar candidato a ejemplo ideal de tumor maligno por desarrollarse a partir de un órgano específico y tejido específico, por tener un crecimiento latente insidioso, por la particularidad de sus síntomas, sus formas de extensión y crecimiento locales y a distancia y la escasa y corta supervivencia de los enfermos con las terapéuticas actualmente disponibles. Pero aunque dentro del campo de la patología tumoral, el Adenocarcinoma de células Renales ocupa un espacio muy limitado, un estudio comprensivo del mismo rebasaría los límites de una Tesis Doctoral, por lo cual tendremos que imitar este estudio aún mucho más, y por exigencias de la especialidad que ahora nos ocupa, el objeto del estudio se centró en el Diagnóstico Histopalógico del Cáncer Renal y uniendo nuestro estudio al importante movimiento futurologista científico actual y sintiéndonos solidarios con él, trataremos parámetros morfológicos y morfométricos del Adenocarcinoma de Células Renales. En un primer paso vamos a analizar los resultados estadísticos obtenidos de las historias clínico-quirúrgicas de los enfermos de la muestra de nuestro estudio, que clasificaremos según los diferentes sistemas clásicos de graduación que se han propuesto y compararemos los resultados obtenidos con otros publicados, en otros trabajos precedentes, y así mismo con la conducta biológica de la tumoración en los enfermos de la muestra. En un segundo paso se hará un estudio morfológico de las preparaciones de archivo de la muestra siguiendo criterios unitarios de clasificación que se cotejarán con la evolución clínica de los enfermos que forman el material de la muestra investigada. Posteriormente se analizarán los resultados obtenidos del estudio morfométrico de los núcleos de las células tumorales en todos los enfermos; método propuesto como preferente por su objetividad, reproductibilidad y fiabilidad en la valoración pronóstica de la malignidad de muchos otros tumores (linfomas, cáncer de mama, tumores ováricos, etc.) y al que además hay que añadir las ventajas de su rapidez y bajo costo, de gran utilidad en la práctica diaria. En resumen, nos proponemos mediante el estudio de factores multiparamétricos encontrar criterios de evaluación pronóstica de los tumores epiteliales renales, que permitan establecer, tanto de forma subjetiva como objetiva, el posible curso de la enfermedad en cada tipo diferente de paciente y encontrar parámetros que puedan orientar las pautas de tratamiento a seguir con los diferentes grupos de enfermos. Así mismo, habrá una evaluación comparativa entre el valor relativo de los diferentes parámetros y una contrastación de nuestros hallazgos con los resultados de otros trabajos ya publicados en la misma línea.

MATERIAL Y METODOS MATERIAL Se recogieron los enfermos nefrectomizados en tres hospitales de Sevilla desde el año 1975 con diagnósticos de tumores epiteliales renales (Adenomas, Oncocitomas y Adenocarcinomas), que reunían las siguientes condiciones: 1º) Tener historias clínico-quirúrgicas completas y disponibles. 2º) Tener bloques y preparaciones biópsicas tomadas de las piezas de nefrectomía en buenas condiciones de conservación. 3º) Confirmación del diagnóstico definitivo de tumor epitelial renal. Así, se completó una serie de 76 casos, habiéndose descartado otros 54 del conjunto inicial por no reunir las tres condiciones prefijadas. Los casos de Adenomas que se reseñan proceden de hallazgos casuales observados en piezas de nefrectomía realizadas con motivo de otra patología (Pielonefritis, Traumatismos, etc.). Las preparaciones de archivo incluían, en todos los casos, al menos cuatro muestras de diferentes partes de la tumoración, de más de cuatro micras de grosor y teñidas con hematoxilina-eosina. Para el estudio morfométrico se seleccionaron los bloques más significativos y se hicieron nuevos cortes a un grosor uniforme de cuatro micras y se tiñeron con hematoxilina eosina. METODOS Con los datos de cada uno de los enfermos se confeccionó un protocolo. Los datos recogidos en los protocolos se archivaron en un ordenador IBM por medio de un programa de proceso de datos. El estudio microscópico morfológico se hizo en “doble ciego”, por medio de dos anatomopatólogos que desconocían la evolución posterior de los enfermos. Para el estudio morfométrico se utilizó un analizador interactivo de imágenes de tipo comercial (KONTRON MOP AM/03). Se realizaron las siguientes mediciones: área nuclear, diámetros nucleares y factor de elongación (Form Ell = Diamt. Menor/Diamt. Mayor x 1000) de cien células en cada caso. Las mediciones se hicieron de las imágenes proyectadas en el tablero magnético por un microscópico de luz con proyector de imágenes (PRADO Universal*) usando objetivo de inmersión. El factor de irregularidad, que no lo mide de forma automática el presente modelo de KONTRON, se hizo de forma manual según la f´romula:

Form Ar = Área/(П/4*Diamt.Mayor*Diamt.Menor) * 1000 El análisis estadístico se realizó mediante un estudio de homogeneidad entre variables clínico-patológicas respecto a parámetros morfométicos por medio del Test H de Kruskal-Wallis. En segundo lugar se realizó un estudio de correlación entre variables cuantitativas con su correspondiente análisis de regresión, y por último se calcularon las tasas de supervivencia acumulada y se compararon sus valores entre los diferentes grupos por medio del método factuarial. RESULTADOS Y DISCUSION De los 76 casos de tumores epiteliales renales recogidos, 51 fueron hombres y 25 mujeres, con unas edades medias de máxima incidencia de 55,6 años para los hombres y de 61 años para las mujeres. El síntoma de presentación más frecuente es el dolor (67,1%), seguido de la hematuria (63,1%)y masa palpable (27,6%), que son los tres síntomas considerados como la triada clásica de la enfermedad; pero los tres juntos sólo aparecen en un 12% de los enfermos. En 4 casos (5,2%) la sintomatología fue producida por la existencia de metástasis antes de manifestarse localmente la tumoración (Tabla II.). La policitemia, que se ha considerado síntoma típico del Adenocarcinoma Renal, es muy poco frecuente y es más común el hallazgo de anemia normocrónica, normocítica, sin relación con la hematuria, que en nuestros enfermos apareció en el 51% de los casos. La mortalidad perioperatoria de la nefrectomía radical en los enfermos de nuestra muestra se cifró en el 3,9% y en todos ellos se mencionan complicaciones pleuropulmonares con insuficiencia respiratoria. El tamaño de las tumoraciones fue desde microscópico hasta más de 12 cm.. Más de la mitad de los enfermos se presentaron con tumoraciones mayores de 6 cm.. Aunque todos los autores parecen estar de acuerdo en que los tumores menores de 3 cm. raramente producen metástasis, no se ha encontrado correlación entre el tamaño del tumor y la supervivencia, ni la capacidad de metastatizar, y lo mismo se deduce de nuestros casos. Del conjunto de nuestros enfermos se obtuvieron 38 carcinomas de células claras, 16 de células granulares, 3 mixtos, 10 sarcomotoides, 2 Oncocitomas y 7 Adenomas (Tabla 5.). Nuestros resultados no confieren valor discriminatorio sobre el pronóstico en los tres primeros tipos. Si que existe un peor pronóstico para el tipo sarcomatoide como señalan también todos los autores. Los casos de Oncocitomas y Adenomas recogidos fueron muy pocos para incluirlos en el análisis estadístico de supervivencia, aunque todos estos casos permanecían vivos después de los cinco años y ninguno de ellos desarrolló metástasis. Por medio del estudio morfológico de los grados nucleares en nuestros enfermos se obtuvieron: 9 casos de grado nuclear 1, 34 casos de grado 2, 33 casos de grado 3, y 10 casos de grado nuclear 4 (Tabla VI.) y se observaron supervivencias del 100% a los 5 años en el grado 1; del 87,3% en el grado 2; del 53% en el grado 3; mientras que en el grado 4 la supervivencia a los 5 años fue del 0% (Gráfica 5.). Más de la mitad de nuestros enfermos se presentaron en un estadio I de la enfermedad (59%) (Tabla VII.), cifra superior a la reseñada por otros autores. Tanto en nuestro estudio como en otros trabajos anteriores se observa un amplio índice discriminante entre los estadios I y II-III y entre los estadios II-III y IV, pero no así entre el estadio II y el estadio III (Gráfica 2.). En las diferentes series publicadas la supervivencia de estos enfermos es muy variable y va desde el 23 al 57%, lo cual puede ser explicable porque las técnicas operatorias y el tipo de operación han variado y mejorado con el paso del tiempo. La supervivencia de nuestros enfermos y solo para los casos de Adenocarcinomas fue del 40,5% (Tabla VIII.). la Cobaltoterapia coadyuvante, tanto pre- como postoperatoria no ha resultado tener influencia decisiva sobre la supervivencia en pacientes que no presentaban metástasis en el momento del diagnóstico. En nuestros enfermos, efectuado el estudio de homogeneidad entre parámetros morfométricos y clínico-patológicos (Tabla XI.), se observó una estrecha correlación entre el grado nuclear por un lado, y el área nuclear media y el factor de elongación por el otro. El cambio, ni el tamaño de la tumoración ni el estadio de la enfermedad presentaron diferencias significativas de correlación con los parámetros morfométricos. En nuestro trabajo agrupamos inicialmente las áreas nucleares en tres grupos, estableciendo los puntos de división en las 25 y 35 micras cuadradas. Los resultados obtenidos (Tabla XVII. Y Gráfica 6.) demostraron no existir diferencias discriminatorias por debajo de las 35 micras cuadradas, cifra que se aproxima significativamente a la dada por Tosi et al. Pero a diferencia del trabajo de Tosi, en nuestros casos resulta que el factor de elongación de los mayores valores discriminatorios sobre el pronóstico de entre todos los parámetros morfométricos. Inicialmente en nuestro trabajo hicimos cuatro grupos de las tumoraciones, con puntos de división para el factor de elongación en 600, 700 y 800; se observó que los mayores de 700 de valor del factor de elongación (núcleos más redondeados) eran coincidentes en la tasa de supervivencia y mostraban una supervivencia acumulada del 100% a los años; mientras que en los menores de 600 la supervivencia fue del 0%. Se obtuvo un grupo intermedio con factores de elongación entre 600 y 700 que dieron una tasa de supervivencia acumulada del 69% a los 5 años (Tabla XVIII y Gráfica 7.). En cuanto al factor de irregularidad, tanto en trabajos anteriormente publicados como en el análisis de nuestros resultados, no se le ha encontrado valor discriminatorio respecto al pronóstico de la enfermedad (Tabla XIX y Gráfica 8.). Aunque se ha postulado que el área nuclear media es el mejor factor discriminatorio y que el valor de otros parámetros no añade nada nuevo al análisis discriminatorio, de los diagramas de dispersión de nuestros casos se puede concluir que, si se toma conjuntamente el área nuclear y el factor de elongación se observa una mayor discriminación en la supervivencia de los enfermos (Gráfica 9.) que cuando se contrata con uno sólo de los parámetros morfométricos por separado. Aunque hay que advertir que, aún combinando los dos parámetros se observa una zona de puntos que se solapan y que podríamos llamar zona de pronóstico incierto. Cuando se realiza la distribución de puntos (“Scatterplot”) tomando como coordenadas el área nuclear media y el factor de elongación, contratados por un lado con los estadios de la enfermedad (Gráfica 10), y a continuación con los grados nucleares (Gráfica 11.), no se observa en ninguno de los dos casos una fuerte discriminación ni agrupamiento de los diferentes grupos tomados por separado; aunque sí que se intuyen diferencias entre los grupos bajos (I-II y 1-2) con los grupos altos (III-IV y 3-4).