Diagnóstico positivo tumoral con 99mTc-Bleomicina. Estudio experimental y clínico

Abstract

Analizamos en primer lugar los radionúclidos y agentes utilizados por el médico nuclear desde el comienzo de su larga carrera para encontrar un trazador tumoral que reúna las condiciones exigidas de Especificidad y Sensibilidad y unas características físicas del isótopo, adecuadas. Fijamos nuestra atención en la utilidad de la Bleomicina marcada; el estudio experimental de la concentración en los órganos y tumor de ratas portadoras de Tumor de Yoshida, así como el estudio del fármaco y la técnica de su marcaje, como los resultados obtenidos en clínica en el diagnóstico de tumores en general es el objeto de este trabajo de investigación. Conocidas las propiedades antitumorales de la Bleomicina, en seguida nació la idea de la utilización de ésta como agente de diagnóstico tumoral, una vez fuese marcado con un trazador radiactivo. Se utilizaron diferentes isótopos Cu, 111In, 57Co, 99mTc, etc. El 99mTc por sus ventajas características físicas y su uso tan cómodo y extendido en los laboratorios de M. Nuclear, nos interesó para el estudio y utilización en el diagnóstico tumoral. Con la técnica seguida por nosotros de marcaje en atmósfera de N2 y utilizando Pirofosfatos de estaño, como reductor del TcO2, en vez de cloruro estannoso como era el utilizado por otros autores, el rendimiento de marcaje es superior al 95% y con menos del 1% de TcO_4^- y resultando el complejo estable in vitro. In vivo se ha demostrado que la 99mTc-Bleomicina se desmarca por competencia de la albúmina plasmática uniéndose ésta al Tecnecio. La eliminación urinaria es de 83% en las primeras 24 horas y su tasa en plasma es de 3,2 a las 4 horas y 0,836 a las 24. Valores muy similares a los del 57Co-Bleomicina y más favorables que los del 111In-Bleomicina. Estudiamos el comportamiento de este complejo en ratas portadoras de Tumor de Yoshida. Nuestra experiencia que abarca más de 800 ratas transplantadas y más de 200 generaciones de transplantes, nos sirvió para perfeccionar el conocimiento de este tumor experimental y el cálculo de la vida media de la rata con dicho tumor. En estas ratas portadoras de tumor estudiamos la concentración en órganos, por gramo de tejido, del % de la dosis inyectada del complejo 99mTc-Bleomicina y del 99mTc Pertecnetato. La 99mTc-Bleomicina se concentra intensamente en riñón pero es rápidamente excretada. Sus niveles en sangre y músculo son paralelos aunque cuatro veces superior en la sangre, decayendo a menos del 50% los valores de las dos a las cuatro horas. La concentración en tejido tumoral, algo inferior a la de la sangre a las dos horas es 1,5 veces superior a ésta a las cuatro horas y más de seis veces superior a la del tejido muscular sano. En el hígado y pulmón también disminuye la concentración de la 99mTc-Belomicina de las dos a las cuatro horas, mientras que el Tc pertecnetato incrementa su tasa en estos órganos. Fueron estudiados un total de 161 enfermos sospechosos de ser portadores de lesiones tumorales malignas. Tras la exploración isotópica convencional del órgano en que se sospecha pueda tener asiento la lesión, realizamos estudio gammagráfico con técnica de diagnóstico tumoral con 99mTc-Bleomicia. Clasificamos los enfermos según los órganos estudiados y la anatomía patológica de la lesión, exponiendo los resultados en las Tablas Número XII, XIII, XIV, XY y XVI. Encontramos en el carcinoma de tiroides una sensibilidad de 75% con solo 16,6% de falsos positivos. En pulmón la sensibilidad encontrada para el 99mTc-Belomicina es de 76%, inferior a la del muy utilizado Galio, pero con muchos menos falsos positivos y por tanto más alta especificidad. En los órganos abdominales el problema del “ruido de fondo” es común al de los demás trazadores tumorales, obteniéndose con los quelatos de Bleomicina los mejores resultados en el diagnóstico de los adenocarcinomas de origen gastrointestinal. Poco aporta en el cerebro la 99mTc-Bleomicina y todos los trazadores tumorales. Su utilización debe hacerse siempre combinada con la gammagrafía con 99mTc-Pertecnetato. Las cifras medias encontradas por nosotros en el diagnóstico de lesiones malignas en general con la utilización de la 99mTc-Bleomicina es de una SENSIBILIDAD superior al 70% y una ESPECIFICIDAD superior al 60%, cifras que pueden considerarse ambas combinadas, de las más óptimas encontradas con los trazadores hoy en uso, teniendo en cuenta la influencia en ellas de los casos que han sido dados como no concluyentes. Considerando las buenas características físicas del Tecnecio y la facilidad de marcaje de la Bleomicina según la técnica descrita y la pureza radioquímica del complejo, podemos concluir diciendo que aunque no es aún la 99mTc-Bleomicina el trazador tumoral definitivo, no cabe duda que supone un gran paso en la búsqueda de éste y resulta de gran utilidad en este campo de la Medicina Nuclear. CONCLUSIONES: 1.- La Bleomicina es un antibiótico producido por una cepa de Streptomyces vertillis con efectos antitumorales, demostrados en una amplia variedad de tumores experimentales, por su incorporación a la célula tumoral inhibiendo principalmente la síntesis de DNA. 2.- La Bleomicina es fácilmente marcable, con radionúclidos, mediante la quelación de ésta con cationes divalentes o trivalentes. 3.- El rendimiento de marcaje de la 99mTc-Bleomicina según la técnica descrita es superior al 95% con una riqueza en TcO_4^- inferior al 11%, comprobada por cromatografía. 4.- Marcando la Bleomicina con 99mTc en atmósfera de N2 y utilizando Pirofosfatos de estaño como agente reductor, obtenemos un complejo estable in vitro. 5.- Por las características físicas del trazador, el compuesto 99mTc-Bleomicia reúne las mejores condiciones radioquímicas de los compuestos más usados como trazadores tumorales y supone el de menor tasa de irradiación, en cuerpo total, para el paciente. 6.- La 99mTC-Bleomicina se elimina en un 80-85% en las 24 horas por vía urinaria. El clearance plasmático es de 3,2% a las seis horas y de 0,83 a las 24 horas. Cifras similares a las del 67Co-Bleomicina y más favorables que las del 111In-Bleomicina. 7.- El complejo 99mTc-Bleomicina presenta un % de distribución y concentración en los diferentes tejidos muy distinto al que presenta el radionúclido marcador (99mTc-Pertecnetato), según nuestro estudio experimental en ratas. 8.- En el estudio experimental en ratas portadoras de Tumor de Yoshida, el tejido tumoral presenta a la as cuatro horas una concentración por gramo de tejido de una vez y media superior a la de la sangre y seis veces superior a la del tejido muscular sano. 9.- La 99mTc-Bleomicina de un número no despreciable de exploraciones sin resultado concluyente, que es necesario tener en cuenta para el cálculo de la Especificidad y Sensibilidad de este trazador tumoral. 10.- El complejo 99mTc-Bleomicina estable in vitro, sufre desmarcaje in vivo, por competencia con la albúmina plasmática, siendo entre las 4 y las 6 horas el momento más idóneo para realizar el estudio gammagráfico, teniendo en cuenta también el clearance plasmático. 11.- En el tiroides presenta la 99mTc-Blemicina una sensibilidad de 75% y solo 2,56% de Falsos positivos y 16,6 de Falsos negativos. Considerándose como el trazador actualmente es uso de mejores resultados en el diagnóstico del ca. de tiroides. 12.- En pulmón la sensibilidad de la 99mTc-Bleomicina es de solo 76% en comparación con 90-100% que tiene el 67Ga. Pero a diferencia de éste, tiene una gran especificidad y son escasos el número de falsos positivos. 13.- En el diagnóstico de lesiones intracraneales, tiene escaso valor la 99mTc-Bleomicina en comparación con 99mTc-Pertecnetato y su uso deber ser siempre conjunto. 14.- Tienen los quelatos de Bleomicina en general especial afinidad por los adenocarcinomas, para lo que el resto de los trazadores tumorales tienen escasa. Siendo ésta la anatomía patológica más frecuente del ca. de tiroides, nos justifica los buenos resultados obtenidos con 99mTc-Bleomicina en esta glándula. 15.- En el diagnóstico de los tumores malignos en general, presenta la 99mTc-Bleomicina una especificidad de 62% y una sensibilidad de 70%. Considerándose ambas cifras y teniendo en cuenta las ventajas características físicas del trazador y su facilidad de marcaje, podemos considerar en líneas generales a la 99mTc-Bleomicia como el trazador tumoral más útil de los que está en uso.