Tumorigenesis experimental en la mama de la rata Wistar

Abstract

En la presente Tesis nos planteamos dos campos de estudio. 1.- Considerar la inducción de tumores mamarios por el Dimetilbenzantraceno en la rata de la cepa Wistar. Ello significa estudiar los parámetros de desarrollo tomoral (latencia, evolución, velocidad de crecimiento y peso), los tipos histológicos de tumores inducidos y sus respectivas características. 2.- Valorar el efecto del tratamiento hormonal, implantado en las fases avanzadas de la inducción, sobre los parámetros e histología tumoral. Para ello hemos utilizado tres tipos de tratamiento de actualidad en el cáncer mamario de la mujer: - Ovariectomía: Supresión estrogénica. - Tamoxifén: Antagonista estrogénico. - Medroxiprogesterona: Progestágeno. Ante la importancia del modelo de la rata y sus numerosas cepas para el estudio del cáncer mamario humano, deseamos conocer si la cepa Wistar es adecuada para los estudios de inducción tumoral y carcinogénesis y para el tratamiento hormonal del adenocarcinoma mamario inducido. Así mismo, pretendemos realizar y valorar algunas extrapolaciones entre el modelo animal y el cáncer de la mujer. Los campos de estudio mencionados y las pretensiones planteadas constituyen, todo ello, la hipótesis de nuestro trabajo. El presente trabajo trata del desarrollo de tumores mamarios inducidos en la rata Wistar, hembra virgen, por una sola dosis de 20 mg. de 7,12-Dimetilbenzantraceno(DMBA) administrado por sonsa intragástrica cuando los animales tenían 35 a 45 días de vida. EL DMBA se muestra altamente tóxico y tumorígeno para esta cepa de rata. El 44% de los animales mueren precozmente y aquellos que viven más de 170 días tras administrar el compuesto, presentan una incidencia tumoral del 100%. Ello contrasta con la ausencia de mortalidad precoz y de tumores mamarios en el grupo control. Los tumores mamarios son palpables a partir de los 100 días de la administración intragástrica del DMBA y corresponden en un 20% a Adenocarcinomas mamarios, 22% a Adenomas, 47% a Fibroadenomas y el 10% a masas fibrosas. Destaca el hecho de que el 78% de las ratas que vivían más de 170 días tras administrar el DMBA, presentaban al menos dos tumores mamarios en el momento de morir. El 50% presentaba 5 o más tumores. El adenocarcinoma de mama inducido n invade tejidos adyacentes ni da metástasis y se halla envuelto por una “pseudocápsula”. Histológicamente se caracteriza por presentar varios patrones histológicos dentro del mismo tumor, predominando el cístico papilar con áreas de diferenciación glandular (Cistadenocarcinoma papilar). Es un tumor bien diferenciado, con escaso número de mitosis y con secreción glandular. En los tumores benignos inducidos se observa predominio de fibroadenomas y el proceso de transformación de adenomas en fibroadenomas evidenciado por estudios histológicos durante la evolución del tumor. La incidencia de tumores sólidos extramamarios es muy baja en comparación con los tumores mamarios. Solo se han observado algunos carcinomas epidermoides. No aparecen tumores del tubo digestivo. Se ha valorado también la modificación de la inducción y desarrollo de tumores mamarios inducidos por aplicación del tratamiento hormonal. La ovariectomía se practicó a ratas a los 150 días de recibir el DMBA. No impide la aparición de nuevos cánceres y solo disminuye la capacidad de secreción de estos. En los tumores benignos se observa la ausencia de adenomas y claro predominio de fibroadenomas. Estos últimos tienen menor desarrollo que aquellos de ratas no ovariectomizadas. El Tamoxifén (TMX) se empleo a dosis de 0.25mg/día/rata, vía oral, durante 45 días a partir de los 210 días de la administración del DMBA. Este antiestrógeno no impide, en la forma en que se administró, el desarrollo de adenocarcinomas y determina, por el contrario, el que estos presenten, cuando se les estudia histológicamente al morir la rata, mayor pleomorfismo nuclear e índice mitótico que los adenocarcinomas de ratas tratadas solo con DMBA sin modificar la presencia de secreción. El TMX no modifica la inducción de tumores benignos mamarios en la rata. La Medroxiprogesterona acetato (MPA) se emplea a dosis de 5 mg/días alternos/rata, vía intramuscular, durante 45 días a partir de los 230 días d la administración del DMBA. Tampoco previene el desarrollo de adenocarcinomas mamarios y, al igual que el Tamoxifén, determina la aparición de adenocarcinomas con mayor índice mitótico sin modificar la capacidad de secreción. La rata Wistar constituye un buen modelo animal para el estudio de la inducción y desarrollo de tumores mamarios –adenomas, fibroadenomas y adenocarcionomas- pero, dada su refractariedad al desarrollo de adenocarcinomas mamarios, no permite ensayos de tratamiento hormonal sobre tumores palpables. CONCLUSIONES: 1. Una dosis de 20 mg. de 7,12-Dimetilbenzantraceno (DMBA) administrado por sond gástrica a ratas Wistar, hembras vírgenes, de 40 días de vida, es altamente tóxica y tumorígena. El 44% de las ratas fallecen precozmente y las que viven más de 170 días presetnan una incidencia tumoral del 100%. 2. El DMBA por vía oral es un inductor tumoral específico de la mama. Ello enfatiza la importancia del tubo digestivo como puerta de entrada de tumorígenos mamarios y contrasta con la ausencia de tumores digestivos. 3. El tiempo de inducción tumoral para la rata Wistar en superior a los 100 días. El tiempo medio de inducción de los adenocarcinomas mamarios es significativamente (p<0.05) menor que el de los adenomas. 4. Cada mama de la rata tiene entidad propia en el proceso de inducción tumoral. Mientras el desarrollo tumoral es mutlifocal dentro de una misma mama, la multiplicidad tumoral se presenta en el 78% de las ratas. 5. En la distribución de tipos histológicos de tumores mamarios inducidos, el 20% corresponde a Adenocarcinomas bien diferenciados, el 22% a Adenomas secretores, el 47% a Fibroadenomas y el 10% a tumores fibrosos. 6. El adenocarcinoma DMB inducido presenta distintos centros histológicos-estructurales dentro del mismo tumor predominando el patrón cístico papilar con áreas de diferenciación glandular y se define por la presencia de pseudocapsula, bajo índice mitótico, secreción glandular y ausencia de invasión local. 7. En la rata Wistar se observa el proceso de transformación de Adenomas secretores en Fibroadenomas y de estos en tumores fibrosos puesto de manifiesto pro el estudio evolutivo de la histología tumoral. 8. El DMBA induce cambios hormonales a largo plazo en rata de tal forma que aparece actividad secretora tanto en mamas no tumorales como en los propios tumores inducidos cuando se les comparas con el grupo control. 9. No existen diferencias significativas (p>0.1) al comparar proporciones –Adenocarcinomas/Tumores benignos- y –Fibroadenomas/Otros tumores benignos- de ratas tratadas con DMBA y aquellas tratadas con DMBA y Ovariectomíoa, Tamoxifén o Medroxiprogesterona acetato. 10. El tratamiento hormonal en fases avanzada de la inducción solo determina respuestas parciales y transitorias de los adenocarcinomas mamarios inducidos y no previene la aparición de nuevos cánceres. 11. El tratamiento con Tamoxifén o Medroxiprogesterona acetato determina la aparición de adenocarcinomas mamarios con un mayor pleomorfismo nuclear e índice mitótico y no impiden la presencia de secreción glandular. 12. No existen diferencias significativas (p>0.1) al comparar latencia, evolución y peso de Adenomas y Fibroadenomas de los grupos tratados con Tamoxifén o Medroxiprogesterona respecto al grupo tratado solo con DMBA. Solo la ovariectomía determina un menor desarrollo (p<0.05) de los Fibroadenomas. 13. La rata Wistar constituye un buen modelo para estudios de inducción tumoral y Carcinogénesis y no para ensayos de tratamiento hormonal de adenocarcinomas mamarios dada su refractariedad al desarrollo de los mismos.