Síntesis en fase sólida y química combinatoria. Ejemplos en el campo de los heteroclitos

Abstract

Producir mezclas de compuestos mediante reacción química es algo trivial y fácil de realizar. De hecho, este es el resultado normal de las reacciones químicas que se vienen realizando desde hace siglos. Sin embargo, generar mezclas controladas de productos químicos de estructura y propiedades similares ha llegado a ser uno de los paradigmas de las nuevas estrategias de síntesis y ensayo en la industria farmacéutica y la mayoría de los métodos utilizados para generarlas utilizan estrategias de química combinatoria en fase sólida. La Síntesis Orgánica sobre soportes sólidos, introducida por Bruce Merrifield en 1963, constituye una de las vías más utilizadas actualmente en la preparación de nuevos fármacos. En contraste con la síntesis tradicional, la síntesis en fase sólida evita la necesidad del aislamiento y purificación de los intermedios sintéticos, ya que ésta se lleva a cabo por lavados exhaustivos del soporte sólido al que están anclados dichos intermedios. Además, este procedimiento hace posible el uso de excesos de reactivos, o de catalizadores difíciles de separar. Se han utilizado un gran número de soportes sólidos, de los que el más común es la resina de poliestireno entrecruzada y diversamente funcionalizada. También se suelen utilizar espaciadores, entre la resina y el compuesto a sintetizar, los cuales se pueden clasificar dependiendo del grupo funcional que liberen, destacando los que liberan grupos funcionales cómo: ácidos carboxílicos, amidas, sulfonamidas, aminas o alcoholes y fenoles. La Química Combinatoria nace de la necesidad actual de la industria farmacéutica de crear grandes Bibliotecas Químicas o Quimiotecas, para la búsqueda de nuevos cabezas de serie o para la optimización de los ya existentes. Así, una Quimioteca combinatoria se genera mediante la exhaustiva y sistemática producción de elementos constitutivos (building blocks) que representan una variedad de componentes o fragmentos reactivos que van a ser incorporados a los productos finales. La combinación de los principios de la Química Combinatoria con las técnicas desarrolladas de Síntesis en Fase Sólida ha hecho posible en los últimos años, la creación eficaz de tales Quimiotecas en la búsqueda de nuevos fármacos cada vez más eficaces. En el presente trabajo se realiza una revisión bibliográfica sobre estas estrategias de química combinatoria y síntesis en fase sólida, aplicadas a la síntesis de heterociclos, entre los cuales se han elegido aquellos de mayor relevancia en la síntesis de fármacos: β-lactamas, pirrolidinas, pirroles, furanos y tiofenos.