Efecto Cardioprotector de la L-Carnitina en ratas tratadas con Sunitinib

Abstract

Ya que el sunitinib no solo es uno de los fármacos más importantes para el tratamiento del carcinoma de células renales y tumores del estroma gastrointestinal resistentes a imatinib, sino que además está siendo evaluado actualmente para una amplia variedad de tumores sólidos -incluyendo cánceres de mama, pulmón y colorrectales-, resulta de gran trascendencia encontrar un medio de impedir o palia r sus efectos adversos, especialmente a nivel cardiovascular. Por ello, y en función de los antecedentes beneficiosos derivados de la suplementación con L-carnitina en diversas patologías que afectan, entre otros, al sistema cardiovascular, nuestra hipótesis de trabajo es que el tratamiento con L-carnitina podría actuar aminorando o evitando la cardiotoxicidad del sunitinib. 2.1. Objetivo general Nuestro objetivo general es demostrar que el tratamiento añadido con L-carnitina mejora ciertos efectos adversos generales, las cifras de presión arterial y los parámetros de estrés oxidativo, inflamación y fibrosis, en ratas tratadas con sunitinib. 2.2. Objetivos específicos 1) Estudiar los efectos del sunitinib sobre el peso corporal y sobre el peso/índice cardiacos en ratas sometidas a un tratamiento crónico con este fármaco, y discutir las modificaciones producidas, en su caso, al añadir L-carnitina de manera simultánea al tratamiento con sunitinib. 2) Evaluar las modificaciones de las cifras de presión arterial sistólica y diastólica, y de la frecuencia cardiaca, en ratas tratadas con sunitinib, así como los efectos de la inclusión de L-carnitina sobre dichas variables. 3) Examinar la capacidad antioxidante a nivel sistémico, determinando diferentes enzimas implicadas en la defensa antioxidante del organismo (GPx, GR y SOD), en ratas tratadas con sunitinib y las modificaciones producidas con el tratamiento combinado de sunitinib más Lcarnitina. 4) Evaluar el estado oxidativo a nivel cardiaco analizando: i) la actividad de las enzimas mencionadas en el punto anterior, así como su expresión génica y proteica, en corazón; ii) los niveles de glutatión reducido (GSH) y glutatión oxidado (GSSG), así como la relación GSH/GSSG en corazón; iii) el grado de peroxidación lipídica y la nitrosilación de proteínas, como marcadores de estrés oxidativo en corazón; iv) los niveles de óxido nítrico y la expresión génica y proteica de la eNOS en corazón; v) la expresión génica de la iNOS en corazón; y vi) la expresión génica y proteica de la subunidad Nox2 de la enzima NADPH oxidasa en corazón. En todos los casos, se compararán los resultados obtenidos en ratas tratadas con sunitinib con los procedentes de ratas tratadas con sunitinib más L-carnitina. 5) Evaluar el proceso de inflamación a nivel cardiaco, determinando la expresión génica de diversas moléculas de relevancia en los procesos inflamatorios (IL-1β, IL-6 e IL-10) en ratas tratadas con sunitinib, y analizar las modificaciones producidas, en su caso, con el tratamiento combinado de sunitinib más L-carnitina. 6) Examinar el grado de fibrosis a nivel cardiaco por medio de: i) estudio histológico del tejido cardiaco, empleando tinciones adecuadas para visualizar las fibras de colágeno y cuantificar el grado de fibrosis; ii) cuantificación de la expresión génica de las fibras de colágeno en los tejidos cardiacos; y iii) cuantificación de la expresión génica de los factores profibróticos TGF-β1 y CTGF en corazón. Los resultados procedentes de ratas tratadas con sunitinib se procesarán en comparación con los obtenidos en ratas tratadas con sunitinib más L-carnitina. 7) Estudiar la posible implicación de la endotelina-1 (ET-1) y de los factores de transcripción NF-κB y PPAR-γ en los mecanismos de acción de la L-carnitina frente a la cardiotoxicidad inducida por sunitinib.