Análisis de la efectividad y seguridad de las terapias biológicas en una cohorte de artritis reumatoide con una década de seguimiento

Abstract

La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, debilitante, de distribución universal y con un importante impacto socioeconómico. Se estima una prevalencia del 1% Su etiología es multifactorial siendo el sistema inmune el principal implicado en su desarrollo, influyendo de manera esencial los factores genéticos y medioambientales. En la patogenia encontramos alteraciones de la inmunidad celular , humoral y de los elementos celulares de la membrana sinovial. Clínicamente se caracteriza por la inflamación poliarticular y simétrica, siendo frecuente la implicación clínica de los órganos extaarticulares, dando lugar todo ello a una gran discapacidad funcional y una esperanza de vida reducida. El diagnostico se realiza mediante la combinación de la historia clínica, exploración física, pruebas de laboratorio y pruebas de imagen. El pronostico ha mejorado en los últimos años, gracias al control estrecho y al manejo temprano de tratamientos clásicos y nuevos. El objetivo terapéutico es conseguir la mínima actividad inflamatoria y mantenerla a lo largo del tiempo. En las últimas década se han producido grandes cambios en el tratamiento y control de la enfermedad mejorando de manera notable la evolución de la misma. Entre los fármacos que manejamos para el control de los síntomas agudos encontramos los analgésicos , aines y esteroides; y para el control de la enfermedad disponemos de los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) químicos y biológicos. La introducción de los FAME biológicos han revolucionado el curso de las enfermedades inflamatorias crónicas, aunque el coste elevado de estos medicamentos y todavía la escasa información sobre la seguridad a largo plazo nos obligan a usarlos de una manera racionalizada.

Actualmente no disponemos de resultados concretos sobre el empleo de agentes biológicos en la AR tratada en nuestro ámbito, basándonos para su empleo, en la extrapolación de datos procedentes de ensayos clínicos y de registros nacionales.

Ya que el manejo de la enfermedad y el nivel de alfabetización de los pacientes influye en la gravedad de la enfermedad y en el curso de la misma, la hipótesis planteada fue que los pacientes del Área Sanitaria Sur de Sevilla con AR deben tener una enfermedad más agresiva y una peor respuesta al tratamiento si lo comparamos con otras zonas geográficas nacionales con tasas de analfabetos y paro más bajas.

Asimismo nuestra hipótesis es que nuestra tasa de tuberculosis sea menor que en estudios a nivel nacional, por ser la tasa poblacional inferior.

El objetivo principal de esta tesis fue describir la efectividad y seguridad a largo plazo de las terapias biológicas en pacientes con AR en la practica clínica diaria en el área hospitalaria sur de la provincia de Sevilla. También analizamos las posibles diferencias en la efectividad y seguridad de los distintos fármacos biológicos y examinamos los cambios de tratamiento más frecuentes Se realizó un estudio observacional, longitudinal retrospectivo de pacientes con AR refractaria, en tratamiento biológico y un seguimiento de 10 años.

En el análisis estadístico, se realizó un estudio descriptivo de las características clínicas y demográficas. Las asociaciones entre variables se analizaron mediante los test bivariantes utilizando un nivel de significación de 0,05. Para el estudio de la efectividad se estimó la prevalencia de respuesta terapéutica, expresada junto a su IC al 95%. La retención de cada biológico en los puntos de tiempo predeterminados se evaluó mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y comparación de curvas con pruebas de log-rank. La existencia de diferencias entre los distintos fármacos empleados se analizó mediante pruebas de chi cuadrado. Se estudiaron los motivos de suspensión de la terapia biológica. Se contabilizo el número de FAME utilizados en combinación con la terapia biológica durante el periodo de seguimiento analizando las posibles diferencias entre fármacos biológicos mediante la t de Student. Los pacientes del estudio se clasificaron en dos grupos, en función de la remisión clínica según criterios EULAR y se examinaron posibles diferencias en las características sociodemográficas o clínicas entre ambos grupos mediante pruebas de diferencias de medias o de proporciones en función de las variables de interés. Para el estudio de la seguridad, se calculó la incidencia de acontecimientos adversos junto con su IC del 95% así como la tasa de mortalidad y de ingreso hospitalario.

La muestra basal estuvo formada por 203 pacientes, de los que el 67% fueron mujeres, con una edad media de 56±14,6 años, un DAS28 de 5,49±1,38 y una duración de la enfermedad en el momento de inicio del tratamiento biológico de 5,7±5,6 años. La mayoría de los pacientes presentaban FR positivo (79,1%), con anticuerpos antinucleares negativos (ANA) (57,3%) y antiCCP positivos (68,9%). Las formas erosivas de la enfermedad estaban presentes en el 58% de la muestra mientras que el 65% habían tomado dos o más FAME antes del inicio del tratamiento biológico.

En la comparación de los parámetros de inflamación, actividad y capacidad funcional entre los tiempos estudiados, sólo se encontraron diferencias en el DAS-28 que mostró un descenso del 50% entre el tiempo basal y 12 meses y también entre el basal y los 24 meses. El 62,3 % obtuvieron una respuesta EULAR satisfactoria a los 12 meses y el 56,8% a los 24 meses. El etanercept fue el fármaco biológico mas empleado. La supervivencia fue mayor para el primer biológico utilizado y la probabilidad de seguir con el tratamiento biológico a los 10 años es del 43%. Los pacientes en remisión clínica a los 12 meses mostraron valores basales significativamente más bajos que los que no la lograron en el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, en la capacidad funcional medida por HAQ, y en la evaluación del dolor mediante EVA. Por el contrario, la VSG fue el único parámetro con diferencias significativas entre los pacientes con y sin remisión clínica a los 24 meses. En cuanto a las causas de la suspensión las diferencias observadas no alcanzaron valores de significación estadística.

Durante el tiempo de seguimiento se produjeron un total de 31 acontecimientos adversos, 7 ingresos hospitalarios y 2 exitus .

Tras la realización del trabajo se llego a las siguientes conclusiones: 1. Los tratamiento biológicos son eficaces en el control de la actividad de la enfermedad en los pacientes diagnosticados de AR refractaria a tratamiento con FAMEs clásicos en el área hospitalaria del distrito sanitario sur de Sevilla.

2. las terapias biológicas son seguras, durante el tiempo de seguimiento se produjeron menos acontecimientos adversos que lo referido en otras series, en concreto hubo menos tuberculosis de lo esperado en comparación con las series nacionales. Esto se explica por la aplicación estricta de las recomendaciones SER sobre seguridad en terapias biológicas y a la menor tasa poblacional de tuberculosis que presenta el área hospitalaria de este estudio. 3. Etanercept es el fármaco con mayor supervivencia entre los utilizados; esta variable resume la seguridad y efectividad de un fármaco.

4. Entre los tres fármacos anti TNF analizados no encontramos diferencias con respecto a la efectividad y seguridad de los mismos.

5. La principal causa de cambio de agente anti-TNF fue la ineficacia o pérdida e eficacia. No encontramos diferencias entre los tres anti TNF en el motivo de suspensión de los mismos.

6. La segunda opción terapéutica empleada ante fallo al primer anti TNF, fue un nuevo anti TNF, sin embargo ante fallo al segundo anti TNF cambiamos de diana terapéutica en más de la mitad de los casos.

7. Con respecto a la mejoría funcional de los pacientes medida mediante el HAQ, no se aprecian diferencias estadísticamente significativas, ni a los 12 meses, ni a los 24 meses con respecto a la capacidad funcional que presentaban los pacientes al inicio de la terapia. Pensamos que la ausencia de datos, motivada por la complejidad de realización del cuestionario HAQ y la alta tasa de analfabetos, resta potencia a esta medida de desenlace.