Iminoazúcares sp2 en inmunoterapias contra el cáncer

Abstract

En la actualidad, los tratamientos más utilizados para combatir el cáncer se basan en el uso de quimioterapia, radioterapia y cirugía. El principal inconveniente que presentan estas terapias es la escasa selectividad que presentan, lo que implica que afectan también a células sanas, producen severos efectos secundarios y además, no evitan la posibilidad de metástasis. Por estos motivos, en este trabajo se plantea el uso de inmunoterapia como tratamiento antitumoral específico. La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que persigue estimular las defensas naturales con el fin de tratar el cáncer, entre otras enfermedades. En el caso del cáncer, es necesario generar una respuesta inmunológica potente y selectiva frente a células tumorales. Con el fin de alcanzar este objetivo, una de las estrategias más exitosas se basa en el desarrollo de vacunas que emplean antígenos de tipo carbohidrato asociados a tumores. Estos antígenos, denominados TACAs (Tumor-Associated Carbohydrate Antigens), se encuentran expuestos en mucinas de la superficie de un gran número de células. En las células sanas, los TACAs están enmascarados por el alto nivel de glicosilación que presentan las mucinas, mientras que en células tumorales la glicosilación, debido al mal funcionamiento de glicosidasas y glicosiltransferasas, está reducida significantemente, dejando expuestos estos antígenos, que pueden usarse como biomarcadores tumorales (Figura 1). Figura 1. De izquierda a derecha, estructura de la MUC-1 no glicosilada, estructura de la MUC-1 en células normales y estructura de la MUC-1 en células tumorales. Aunque estos TACAS son candidatos para el desarrollo de vacunas antitumorales, en el organismo son detectados como auto-antígenos por el sistema inmune, impidiendo la activación de la respuesta inmune dependiente de células T y la consecuente producción de anticuerpos de alta afinidad. Por este motivo, en este trabajo se plantea la sustitución de la unidad monosacarídica del antígeno Tn por un glicomimético con estructura de iminoazúcar sp2, con el objetivo de producir una respuesta inmune suficiente para activar la producción de anticuerpos de alta afinidad frente a células tumorales. Concretamente se aborda la síntesis de un glicomimético del antígeno tumoral Tn (-O-GalNAc-Ser/Thr) (Figura 2A) con estructura de iminoazúcar sp2 bicíclico (Figura 2B). Figura 2. A) Estructura del antígeno Tn; B) Estructura del glicomimético con estructura de iminoazúcar sp2 bicíclico.