dc.description.abstract | La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa actualmente incurable
que, en el momento del diagnóstico, establece una esperanza de vida de entre 3 y 5 años. Con la
evolución de la enfermedad, las motoneuronas terminan degenerando y provocando síntomas severos
de debilidad muscular característicos de esta neuropatía que finalmente termina extendiéndose a los
músculos de control involuntario. Entre los mecanismos moleculares alterados y las características
patológicas observadas en la enfermedad se encuentran descritas vías de estrés oxidativo y de
excitotoxicidad, metabolismo de ARN, disfunción mitocondrial o proteasomal, agregación citoplásmica de
TDP-43, autofagia o neuroinflamación crónica mediada por microglía. Conforme afloran los hallazgos
acerca de esta neuropatología, se hace patente la idea de que pueda estar provocada por un solo
mecanismo desencadenante. En este contexto, la neuroinflamación, a pesar de haber tomado creciente
interés en los últimos años en enfermedades neurodegenerativas, aún no está presente como diana en
las estrategias de intervención sobre la ELA.
En este contexto inflamatorio, la célula inmune residente del sistema nervioso central (SNC), la
microglía, juega un papel relevante en la modulación y desarrollo de la neuroinflamación. Estas células
protagonizan las acciones del sistema inmune en el SNC, conduciendo las reacciones de inflamación
cuando ocurre un daño, con el objetivo final de volver a un estado de homeostasis.
Desafortunadamente, cuando esta comunicación molecular se ve impedida, prolongada en el tiempo o
es errática, la microglía puede adoptar funciones neurotóxicas, con un significativo impacto en la
fisiología del resto de células del SNC. Numerosas vías de señalización, donde generalmente participan
proteínas quinasas, surgen como dianas interesantes de este escenario.
MAPK/MAK/MRK overlapping kinase (MOK) es una serina/treonina quinasa poco estudiada que
recientemente ha despertado interés en ELA, gracias al hallazgo descrito por nuestro grupo, de su colocalización
con agregados de TDP-43 internalizados en el citoplasma de células de microglía. La
caracterización realizada en la presente tesis de esta nueva vía de señalización en un contexto de ELA y
neuroinflamación, posiciona a esta proteína como parte del engranaje inmunomodulador de las
respuestas inflamatorias y de interferón (IFN) de tipo-I/antiviral. Asimismo, los resultados revelan que la
ausencia de la quinasa MOK o su inhibición farmacológica, provocan alteraciones en la respuesta
inmune y una consecuente reducción en la liberación de mediadores inflamatorios.
Además, el lector epigenético Brd4 –molécula conocida por sus funciones regulatorias en respuesta
inflamatoria–, cuyo estado de fosforilación parece estar modulado por MOK, surge como primera diana
funcional de MOK, ganando por tanto un gran interés en este escenario patológico. La investigación
realizada en este estudio indica que MOK y Brd4 conforman un eje con funciones en la respuesta
inmune, cuya alteración es evidente en modelos preclínicos de ELA. En este escenario, se observan
alterados los niveles celulares de MOK bifosforilado (bpMOK) en modelos y pacientes de ELA, poniendo
de manifiesto la relación de esta quinasa con la enfermedad.
En resumen, esta investigación desvela nuevas funciones para MOK, que involucran al sistema inmune
y al SNC hasta ahora desconocidas, resaltando a Brd4 como la primera molécula regulada por MOK.
Además, la modulación de MOK, su estado de activación y sus niveles celulares se encuentran
alterados en un contexto de ELA, tanto en modelos preclínicos como en pacientes. | es |