Development of a computational bone re- modeling FE model integrating mechanos- tat theory considerations and homeostasis analysis.

Abstract

La definición "remodelación ósea" se refiere a los complejos procesos mecano-biológicos que

adaptan la estructura ósea en relación con los cambios de los estímulos mecánicos externos. Esta adaptabilidad es esencial para lograr cambios estructurales en los huesos, permitiendo man- tener un estado de equilibrio óptimo, resistiendo eficazmente a las nuevas fuerzas y a las nuevas condiciones de carga a las que está sometido el aparato esquelético. La importancia de los modelos biológicos computacionales está en constante aumento, a la par con la experimentación in silico, que fusiona los beneficios de los experimentos in vitro e in vivo, creando un ambiente virtual para simular procesos biológicos. Este tipo particular de simulaciones resulta ventajoso para la conducción de experimentos sobre procesos biológicos, evitando problemas relacionados con el tiempo requerido para los experimentos, reduciendo los costos y eliminando las preocupaciones éticas asociadas a la experimentación en animales vivos, al tiempo que crea un modelo que imita de cerca las condiciones in vivo. Un enfoque innovador ha sido realizado, en colaboración con la Universidad de Sevilla, para el desarrollo de un modelo FEM que pueda integrar también un complejo modelo computacional de remodelación ósea. El modelo computacional se basa en la investigación fundamental de los profesores Martínez Reina, Calvo Gallego y Pivonka, expandiendo su trabajo inicial de un solo elemento analizado, a un modelo FEM completo de un fémur. Escalar el modelo permite considerar condiciones de carga más complejas, habilitando una investigación detallada sobre su impacto en la estructura y el comportamiento óseo. El modelo presentado explora los complejos caminos de señalización que gobiernan la proliferación y las actividades de las poblaciones celulares, vinculando estos procesos biológicos a factores mecánicos como la densidad y deformaciones. Además, la tesis introduce dos algoritmos diseñados para establecer las condiciones iniciales en todo el modelo del fémur. Estos incluyen el desarrollo de una tabla que delinea las condiciones iniciales y la definición de la distri- bución inicial de densidad analizando la distribución en escala de grises derivada de una tomografía computarizada, proporcionando el uso de datos anatómicos precisos, para la inicialización de las simulaciones. La análisis utiliza la teoría del mecanostato y postula la homeostasis a lo largo del proceso de remodelación ósea para proporcionar un método respecto a la selección de la correcta distribución de densidad inicial y para la selección del parámetro τeq. Este parámetro establece esencialmente la posición de la curva del mecanostato para el modelo del fémur, determinando formación o reabsorción ósea. Además, destaca los resultados cruciales del análisis, trazando enlaces entre principios teóricos y sus implicaciones prácticas en la comprensión del comportamiento óseo en condiciones variables. El modelo de remodelación ósea aquí descrito sostiene el potencial para cerrar la brecha entre el análisis mecánico y aplicaciones en el ámbito farmacéutico. Su utilidad en la evaluación del impac- to de los tratamientos médicos personalizados será crucial, en particular para tratar condiciones médicas como la osteoporosis o estudiar tratamientos para la reparación de fracturas óseas.

Bone remodeling defines the complex mechano-biological processes that adapt the bone structure

in reaction to changing external mechanical stimuli. This adaptation is essential for achieving bone structural changes, enabling to maintain an optimal equilibrium state and effectively withstand new mechanical loading conditions. The relevance of computational biological models is constantly increasing, along with in silico experimentation, which merges the benefits of in vitro and in vivo experiments, creating a virtual environment for simulated biological processes. This particular kind of simulations results in being advantageous for conducting experimentation of biological processes, avoiding issues related to the time required for the experiments, lowering costs and eliminating ethical concerns associated with live animal experimentation, while creating a model that mimics closely in vivo conditions. A novel approach has been developed, in collaboration with the Universidad de Sevilla, for the comprehensive development of a femur FE model integrating a complex computational bone remo- deling model. The computational model is built upon the foundational research of Professors Martínez Reina, Calvo Gallego, and Pivonka, expanding their initial work from a single analysed element, to a global FE model of a femur. Scaling up the model allows for the consideration of more complex loading conditions, enabling a detailed investigation into their impacts on bone structure and behavior. The presented model explores the complex signaling pathways that govern the proliferation and activities of cell populations, linking these biological processes to mechanical factors such as density and strain levels. Additionally, the thesis introduces two algorithms designed to establish initial conditions across the entire femur model. These include the development of a table outlining initial conditions and the definition of the initial density distribution by analyzing the grayscale distribution derived from CT scans, providing the use of precise anatomical data, for initialization of simulations. The analysis uses mechanostat theory and hypothesize homeostasis along the bone remodeling process to provide insights regarding the selection of the correct initial density distribution and for the selection of the τeq parameter. This parameter essentially establishes the mechanostat curve position for the femur model, determining bone formation or resorption. Additionally, it highlights the pivotal outcomes of the analysis, drawing connections between theoretical principles and their practical implications in understanding bone behavior under varying conditions. The bone remodeling model depicted here holds significant promise for bridging the gap between mechanical analysis and pharmaceutical applications. Its utility in assessing the impact of customi- zed medical treatments will be crucial, specifically for treating medical conditions like osteoporosis or studying bone fracture repairing treatments.