Modulación de los mecanismos de proteólisis como diana terapéutica en la enfermedad del alzheimer

Abstract

El Alzheimer es la principal enfermedad neurodegenerativa. Sus principales rasgos neuropatológicos son la acumulación extracelular de péptido Ab formando placas seniles y los ovillos neurofibrilares intracelulares por acumulación de proteína tau hiperfosforilada. En condiciones fisiológicas, los mecanismos de proteólisis ayudan a mantener una correcta homeostasis cerebral. Como principales vías de degradación proteica, se encuentra la proteólisis enzimática, el sistema ubiquitina-proteasoma, la autofagia y la degradación mediada por células. Diversas evidencias apuntan a que en los cerebros de enfermos de Alzheimer estos mecanismos se ven comprometidos y se irán acumulando proteínas y agregados que acaban resultando citotóxicos. Este hecho ha alentado a la comunidad científica a desarrollar estrategias que restablezcan y aumenten los mecanismos de proteólisis como posible diana terapéutica. Actualmente son numerosas las estrategias terapéuticas que se encuentran en ensayo clínico encaminadas a desarrollar esta línea de investigación. Este trabajo plantea el estudio de la modulación de los mecanismos proteolíticos como diana terapéutica para promover la limpieza cerebral y así una reversión de la enfermedad. Se utiliza una metodología de revisión bibliográfica mediante búsquedas en bases de datos científicas y en registros de ensayos clínicos. Se ha llevado a cabo un análisis global del estado de estas estrategias divididas según el mecanismo de proteólisis que promueven. Entre los moduladores de degradación enzimática, se encuentra una terapia génica para inducción de neprilisina, en el sistema ubiquitina-proteasoma destaca el PROTAC, dentro de los moduladores de la autofagia tanto proteínas fisiológicas como fármacos reposicionados, y en los moduladores de células gliales resalta la inmunoterapia, donde los fármacos más estudiados son anticuerpos monoclonales. Como conclusión general, estas nuevas líneas de investigación, junto con los logros en el campo de la tecnología farmacéutica, se sitúan como potenciales estrategias terapéuticas para tratar no solo la sintomatología, sino también las bases neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer.

Alzheimer's disease is the world´s leading neurodegenerative disease. Its main neuropathological features are the extracellular accumulation of peptide Ab forming senile plaques and the intracellular neurofibrillary tangles formed by the accumulation of hyperphosphorylated tau protein. Under physiological conditions, the mechanisms of proteolysis help to maintain a correct brain homeostasis. The main protein degradation pathways include enzymatic proteolysis, the ubiquitin-proteasome system, autophagy and cell-mediated degradation. However, various evidences suggest that in the brains of Alzheimer's patients, these mechanisms are compromised and proteins and aggregates will accumulate and become cytotoxic. This fact has encouraged the scientific community to develop strategies to restore and increase the mechanisms of proteolysis as a possible therapeutic target. Numerous therapeutic strategies are currently in clinical trials aimed at developing this line of research. This work proposes the study of the modulation of proteolytic mechanisms as a therapeutic target to promote brain cleansing and thus a reversal of the disease. A literature review methodology is used involving searches in the main scientific databases, as well as clinical trials. A global analysis of current status of these strategies has been carried out, divided according to the type of proteolysis mechanism they promote. Among the modulators of enzymatic degradation, gene therapy for neprilysin induction is found, in the ubiquitin-proteasome system PROTAC (proteolysis targeting chimera) stands out, within the modulators of autophagy both physiological proteins and repositioned drugs. Moreover, among glial cells modulators, the immunotherapy technique stands out, where the most studied drugs are monoclonal antibodies. As a general conclusion, these new lines of research, together with the achievements made in the field of pharmaceutical technology, are potential therapeutic strategies to treat not only the symptomatology but also the neuropathological bases of Alzheimer's disease.