Factores de riesgo genéticos de la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa irreversible con un fuerte componente genético, que a día de hoy constituye la forma más común de demencia y tiene especial incidencia entre la gente anciana. Está caracterizada a nivel celular por la acumulación de placas amiloides, compuestas por formas agregadas e insolubles del péptido Aβ, y de ovillos neurofibrilares, compuestos por formas hiperfosforiladas de la proteína Tau. Los primeros genes identificados como causales del Alzheimer autosómico dominante de aparición temprana fueron APP, PSEN1 y PSEN2. Mutaciones patogénicas en estos loci incrementan la síntesis de especies tóxicas del péptido Aβ, favoreciendo su acumulación en placas extracelulares e induciendo neurodegeneración asociada. El desarrollo del Alzheimer de aparición tardía, de origen multifactorial y etiología más compleja, también está condicionado por polimorfismos en numerosos loci. El más importante de ellos por la frecuencia poblacional de sus variantes y por su implicación molecular en la patología es APOE. Este gen se presenta en 3 variantes alélicas principales que se diferencian en un solo polimorfismo entre sí. Son ApoE ɛ2, que confiere un efecto protector, ApoE ɛ3, el alelo wildtype, y ApoE ɛ4, que tiene numerosos efectos patogénicos en distintos procesos celulares e incrementa el riesgo hasta 12,9 veces en homocigosis. El progreso en los últimos años alcanzado gracias a poder genotipar simultáneamente millones de polimorfismos ha permitido encontrar variantes adicionales (en más de 75 loci) con un efecto moderado sobre la susceptibilidad de desarrollar Alzheimer. La mayoría de ellos están involucrados en rutas celulares relacionadas con el metabolismo lipídico (APOE), el tráfico intracelular (SORL1), y la modulación de la respuesta inmune (TREM2). Muchos de los procesos afectados por polimorfismos patogénicos suelen converger en la sobreproducción o aclarado defectuoso de Aβ, evidenciando su papel central en la patología. A medida que progresa nuestro entendimiento genético podremos diseñar terapias farmacológicas más precisas e individualizadas, que sin duda mejorarán el pronóstico clínico de esta enfermedad aún incurable.