Caracterización del papel de las poblaciones inflamatorias en el infarto revascularizado y sus implicaciones en el remodelado adverso

Abstract

La revascularización temprana después del infarto permite reestablecer el flujo sanguíneo a la zona infartada del corazón limitando el daño producido durante la isquemia. Sin embargo, se sabe que la revascularización miocárdica desencadena una respuesta inflamatoria potente acompañada por muerte celular que estaría implicada en la estimulación de las células cardiacas y en la aparición de fibrosis intersticial por deposito excesivo de colágeno. Dicha fibrosis afecta a la función cardiaca y se asocia con el remodelado cardiaco adverso, aunque no todos los pacientes sometidos a angioplastia primaria lo desarrollen. Por ello, se hipotetizó que durante la respuesta inflamatoria haya una participación diferencial de las poblaciones inflamatorias en los pacientes infartados, como los neutrófilos y las subpoblaciones de monocitos que regulan la liberación de citoquinas y microRNAs implicados en la fibrosis intersticial. Por lo tanto, el cambio en los niveles de las células inflamatorias podría predecir el remodelado adverso del miocardio en los pacientes con STEMI. Por ello se incluyó de manera perspectiva una cohorte de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del ST, revascularizados con angioplastia primaria. Durante el seguimiento de la evolución de los pacientes, se realizó una ecografía cardíaca y una resonancia magnética, para evaluar el posible remodelado adverso, además de la toma de muestras sanguíneas. En el modelo animal de rata, se realizaron infarto sin reperfusión (IAM), infarto con reperfusión (I/R) y SHAM y se extrajo sangre periférica, bazo, médula y corazón a los diferentes tiempos experimentales. En el grupo de pacientes STEMI con remodelado adverso se halló un aumento significativo de monocitos intermedios a las 0 y 6 horas, y de clásicos a las 6 horas después de la intervención, en comparación con los pacientes sin remodelado adverso. Los monocitos intermedios son predictores independiente de remodelado adverso a las 6 horas después de la angioplastia. La combinación en un score de los marcadores tradicionales (troponina- T y creatina quinasa) con los niveles de monocitos intermedios, VEGF y los tres microRNAs, miR-16-5p, miR-21-5p y miR-29a-3p, predice de una manera temprana y con más precisión el remodelado adverso en pacientes STEMI revascularizados. El análisis de genes asociados a fibrosis y apoptosis demostró una alteración de expresión de varios genes apoptóticos, AKT2, HMOX1, MYC y NFKB1, entre los pacientes con y sin remodelado. La caracterización de la respuesta inflamatoria en el modelo de rata infartadas determinó un aumento significativo de neutrófilos, monocitos no clásicos CD43high His48low, y clásicos CD43low His48high. El estudio de la infiltración de los monocitos en el corazón durante el evento isquémico determinó un aumento temprano de los macrófagos M1/ CD68+ en el miocardio de ratas I/R e IAM. Los neutrófilos aislados de la sangre periférica de ratas infartadas regulan la expresión de los genes apoptótico APAF1 y BCL2, así como el gen fibrótico TGFB1 en los cardiomiocitos y fibroblastos. Los monocitos de ratas infartadas regulan la expresión tanto de BCL2 como de COL1 y COL3 en cardiomiocitos y fibroblastos, sugiriendo que los monocitos sean la población responsable de inducir la fibrosis. Las vías de señalización implicadas en los monocitos CD43high His48low están relacionadas con la regulación positiva de angiogénesis, fibrosis e inflamación, mientras que, en los CD43low His48high, las vías enriquecidas están relacionadas con las citoquinas y la regulación de la inflamación, apoptosis de células inflamatorias y regulación negativa de la fibrosis. De los 5 microRNAs analizados, destacamos la expresión a la baja del miR-194-5p en los monocitos CD43high His48low de las ratas I/R; este microRNA estaría implicado en la regulación de la IL-6, APAF1, y CYCS.