Nuevos tio- y selenoderivados de carbohidratos en enfermedades degenerativas: cáncer y Alzheimer

Abstract

En la presente Tesis Doctoral se han desarrollado nuevas familias de compuestos bioactivos frente a enfermedades complejas y multifactoriales, como son el cáncer y el Alzheimer. Gran parte de la investigación ha estado enfocada a la preparación de compuestos organoselénicos, que exhiben una amplia variedad de propiedades biológicas, tales como antioxidantes, antiproliferativos, antimicrobianos, entre otras. En este contexto, abordamos la preparación de una serie de 2-alquilamino- y 2-alcoxiamino-1-3-selenazolinas bicíclicas derivadas de carbohidrato. Estos compuestos fueron diseñados como un prototipo novedoso de agentes duales anti-Alzheimer, con potencial para inhibir tanto a las colinesterasas (para aumentar los niveles significativamente bajos de acetilcolina, un aspecto característico de la enfermedad), como a la enzima OGA (O-GlcNAcasa), que controla procesos de modificación postraduccional, y que también está correlacionada con las placas amiloide. Dichos compuestos son análogos estructuras a inhibidores muy conocidos de OGA, como el Thiamet-G, o la NAG-thiazolina. El acceso a estos derivados implica la preparación de un isoselenocianato de azúcar en posición C-2, y su conversión en selenoureas y selenocarbamatos mediante reacción con aminas o alcoholes alifáticos pequeños; la posterior ciclación térmica genera el sistema bicíclico anteriormente mencionado. Los derivados de tipo 2-aminoalquil-1,3-selenazolina resultaron ser buenos inhibidores de BuChE, la colinesterasa que tiene una mayor prevalencia en estados avanzados del Alzheimer. El mejor derivado presentó actividad en el rango submicromolar, siendo también un muy potente inhibidor de la OGA (rango nanomolar), caracterizado además por una excelente selectividad, al no inhibir otras enzimas de tipo hexosaminidasa. Los estudios de docking en AChE, BuChE y OGA revelaron las principales interacciones en el sitio activo de las mismas. También se han diseñado varias familias de derivados organoselénicos como potenciales agentes antiproliferativos. En este contexto, se han obtenido una serie de selenocarbamatos sencillos derivados de carbohidrato en C-2, con longitud de cadena variable (2-18 carbonos), con objeto de analizar las diferencias en cuanto a sus bioactividades. Algunos de estos selenocarbamatos fueron metilados en el átomo de Se, originando Se-alquil isoselenocarbamatos derivados de carbohidrato. La diversidad estructural se incrementó con la preparación de un panel pequeño de imidazolidina-2-selenas bicíclicas y un 2-amino-1,3,4-selenadiazol derivado de carbohidrato. De entre todos los derivados evaluados hasta la fecha, destacan muy significativamente los Se-metil isoselenocarbamatos, que alcanzaron el nivel nanomolar en su actividad antiproliferativa frente al panel de líneas celulares empleadas, particularmente al incrementar el tamaño de la cadena. Esto supone una mejora de la actividad de hasta 4900 veces con respecto al cisplatino, un agente ampliamente utilizado en quimioterapia.