Preparación de conjugados alérgeno-adyuvante para el desarrollo de vacunas sintéticas

Abstract

Las enfermedades alérgicas constituyen uno de los trastornos más presentes en la sociedad con una prevalencia cada vez mayor, comprometiendo enormemente la salud y la calidad de vida de los pacientes. Frente a ello, la inmunoterapia específica con alérgenos (AIT) constituye uno de los tratamientos más eficaces. El mecanismo de acción consiste en generar tolerancia frente a un determinado alérgeno reduciendo la producción de IgE, que es la responsable de la sintomatología alérgica. En este contexto, en la presente Tesis Doctoral se han desarrollado conjugados que combinan simultáneamente ligandos sintéticos de distintos receptores celulares (TLR4, TLR7 y DC-SIGN) y péptidos derivados de proteínas alergénicas (melocotón, pescado y olivo). Esta conjugación se ha llevado a acabo de una forma rápida y eficiente a través de la reacción click tiol-eno. Adicionalmente se han sintetizado estructuras tanto homodímeras como heterodímeras que combinan ligandos de TLR4 y 7 conjugados al péptido alergénico del melocotón para estudiar posibles efectos sinérgicos. Por otro lado, se ha sintetizado un conjugado de glicodendrón de nueve manosas con un grupo hidrazona sensible al medio ácido para su evaluación en mejoras de la presentación del péptido alergénico. Estudios biológicos preliminares con estos conjugados han demostrado que son capaces de estimular la maduración y proliferación de las moDCs de pacientes alérgicos, así como la generación de un patrón inmunológico de tipo TH1/Treg. Esta actividad es muy superior en comparación con el alérgeno y el ligando no unidos covalentemente, lo que pone de manifiesto el gran potencial que presentan estos conjugados en el desarrollo de vacunas contra la alergia.