Instituto de Investigaciones Químicas (IIQ) – CIC Cartuja

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    Acceso AbiertoTesis Doctoral
    Glicosistemas con aplicaciones antivirales, antitumorales y en inmunoterapia a través de la interacción con lectinas
    (2020-06-23) Cruz Ruiz, Noelia de la; Rojo Marcos, Francisco Javier; Sousa Hervés, Ana; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
    Los carbohidratos juegan un papel fundamental en numerosos procesos biológicos, tanto fisiológicos como patológicos, tales como procesos de infección, procesos moduladores de la respuesta inmune o enfermedades tumorales. En los organismos vivos, los carbohidratos se encuentran fundamentalmente en forma de glicoconjugados (glicoproteínas y glicolípidos) y son capaces de interaccionar con una gran variedad de receptores presentes en la superficie celular. La presentación multivalente de los carbohidratos permite mimetizar la disposición en la que se encuentran estas moléculas en la naturaleza, aumentando la afinidad por sus receptores celulares. Con estos sistemas multivalentes, se puede interferir en procesos de reconocimiento molecular con receptores de tipo lectina, como DC-SIGN, MR o Endo180 y modular las correspondientes respuestas inmunológicas. Siguiendo una estrategia sintética convergente se ha logrado preparar oligosacáridos de diferente naturaleza y complejidad (disacáridos, trisacáridos lineales y ramificados, pentasacáridos y nonasacáridos) derivados del ligando natural high mannose (Man9GlcNAc2) presente en la superficie de muchos patógenos como el VIH o Ébola. A partir de estas estructuras, se han sintetizado sistemas dendríticos con valencia 3, cuya afinidad por el receptor DC-SIGN ha sido evaluada. Además, se ha llevado a cabo la construcción de neoglicoproteínas, mediante la conjugación de estas estructuras dendríticas con la proteína OVA, para modular la respuesta inmune. Por otro parte, se han usado nanogeles poliméricos como plataformas de presentación multivalente. Estas estructuras mimetizan la morfología y el tamaño de los virus, poseen propiedades excepcionales, como su flexibilidad y estabilidad, que los hacen sistemas idóneos para la presentación multivalente de carbohidratos. Se ha evaluado la capacidad de interacción de los gliconanogeles sintetizados, decorados con diferentes estructuras sacarídicas, con lectinas usando como modelo la lectina de origen vegetal Concanavalina A, observándose que estas estructuras presentan un claro efecto multivalente. A su vez, se ha demostrado que estos gliconanogeles son capaces de internalizarse en células mamarias tumorales que presentan el receptor Endo180 sobreeexpresado, por lo que pueden considerarse transportadores selectivos de fármacos antitumorales hasta el tejido dañado.