Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos

Abstract

El descubrimiento de fármacos basado en fragmentos, conocido como FBDD (Fragment Based Drug Desing), es una estrategia para la búsqueda de nuevos fármacos, incluido en las técnicas de cribados sistemáticos. El proceso comienza seleccionando una biblioteca de fragmentos para encontrar los hits iniciales que pueden llegar a ser leads. Esta biblioteca es sometida a un cribado a altas concentraciones y sensibilidad, para detectar los fragmentos que son capaces de unirse de forma débil a la diana terapéutica. En este método, el cribado utilizado es el cribado basado en fragmentos (FBS), ya que presenta numerosas ventajas con respecto al cribado de alto rendimiento (HTS). El primer método biofísico empleado para detectar los enlaces débiles formados entre el fragmento y target fue la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (NMR). Una vez detectados los hits, el objetivo es obtener el compuesto líder (lead), para ello se lleva a cabo la optimización de los fragmentos, es decir, sometemos a los hits a procesos de expansión o combinación. En los últimos años, se han utilizado otras técnicas para mejorar la detección de los fragmentos y así obtener leads con mayor probabilidad de convertirse en fármaco. Entre estas técnicas destacamos la electroforesis capilar de afinidad (ACE), mediante este método se está investigando la proteína HSP90 como objetivo terapéutico en oncología, y los métodos computaciones, en el que destaca el cribado virtual que permite reducir de forma significativa el número de ensayos llevados a cabo y con ello reducir el tiempo del proceso. Existen números fármacos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos obtenidos mediante FBDD como Venetoclax y Zelboraf.