Genes y encefalopatía hepática: propuesta de una huella genética para la valoración del riesgo

Abstract

Introducción y objetivos: Determinar el impacto de los factores genéticos en el desarrollo de encefalopatía hepática (EH) en pacientes con cirrosis. Metodología: Se incluyeron pacientes con cirrosis hepática compensada [n=434; cohorte de estimación (n=294) y cohorte de validación (n=140)]. Los pacientes fueron seguidos hasta cinco años hasta el desarrollo de EH, trasplante o éxitus. Los pacientes fueron genotipados para 60 SNPs (genes candidatos con implicación en la fisiopatología de EH: inflamación, metabolismo de amonio y glutamina, integridad de la barrera intestinal y estrés oxidativo). De manera similar, se determinó un haplotipo formado por 4 SNPs y la longitud de un microsatélite en el gen GLS (Romero-Gómez et al. Ann Intern Med 2010). El análisis estadístico se llevó a cabo mediante regresión de Cox y Kaplan-Meier para datos continuos y categóricos, respectivamente. Las variables significativas se introdujeron en modelos multivariantes por riesgos competitivos de acuerdo al método de Fine y Gray. Resultados: En la cohorte de estimación, el análisis por riesgos competitivos mostró que las mutaciones en GLS, junto con aquellas en la región de influencia de FUT2-(rs601338), TLR9-(rs5743836), SLC1A3- (rs2562582) y SLC1A5-(rs313853), además del MELD, albúmina, sodio y los episodios previos de EH estaban independientemente asociadas al desarrollo de EH. Estos genes codifican para proteínas con una implicación dada en procesos tales como el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal mediante interacciones microbio-hospedador (FUT2), la respuesta inmune mediada por patógenos (TLR-9) y el transporte de glutamina (SLC1A3 y SLC1A5). La combinación de estos factores de acuerdo al número de alelos de riesgo nos permitió definir tres niveles de riesgo en estos pacientes: bajo, intermedio y alto [sHR: 1; 6.5 (1.8-22.9) p=0.004; 27.1 (7.5-96.8) p<0.001, respectivamente] (índice C=0.82). Este modelo de regresión mostró un rendimiento similar en la cohorte de validación [sHR: 1; 4.2 (1.2-14.3) p=0.024; 10.0 (2.7-36.7) p<0.001] (índice C=0.78). La supervivencia acumulada libre de EH a 5 años también se encontró influenciada por esta huella genética: 95.3%, 77.0% y 42.5% para los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto (log-Rank 53.1; p<0.001) en la estimación, y 85.2%, 56.0% y 40.0% (log-Rank 14.1; p<0.001) en la validación. Conclusión: La combinación de variantes desfavorables podría predecir EH. Esta huella genética podría implementarse en la práctica clínica como parte del proceso de toma de decisiones en el manejo de los pacientes con cirrosis hepática. Además, este trabajo pone de manifiesto el papel de estas rutas en la fisiopatología de EH y destaca el posible papel de nuevos genes como potenciales dianas terapéuticas.

Background and Aims: To determine the impact of genetic factors on the development of hepatic encephalopathy (HE) in patients with liver cirrhosis. Methods: Patients suffering from compensated liver cirrhosis [n=434; estimation cohort (n=294) and validation cohort (n=140)] were included. Patients were followed up for five years until HE bouts, liver transplant, or death. Patients were genotyped for 60 candidate SNPs (genes involved in the pathophysiology of HE: inflammation, ammonia and glutamine metabolism, intestinal barrier integrity and oxidative stress). Likewise, a haplotype formed by four SNPs within GLS plus the length of a microsatellite in the promoter region of GLS were determined (Romero- Gómez et al. Ann Intern Med 2010). Statistical analysis was performed by Cox regression and Kaplan-Meier for continuous and categorical data. Significant variables, and those known as weighted prognostic indicators, were entered into multivariable models by competing risks, according to Fine and Gray’s method. Results: In the estimation cohort, competing risks analysis showed GLS mutations, FUT2-(rs601338), TLR9-(rs5743836), SLC1A3-(rs2562582) and SLC1A5-(rs313853), together with MELD, albumin, sodium and previous episodes of HE as variables independently associated to HE development. These genes encode for proteins involved in maintenance of intestinal barrier integrity by host-microbial interactions (FUT2), pro-inflammatory response triggered by pathogens (TLR-9) and glutamine transport (SLC1A3 and SLC1A5). Combining these genetic factors according to number of alleles at risk, three levels of risk patients were defined: low, mid or high risk [sHR: 1; 6.5 (1.8-22.9) p=0.004; 27.1 (7.5-96.8) p<0.001, respectively] (C-index=0.82). This regression model performed in a similar manner in the validation cohort [sHR: 1; 4.2 (1.2-14.3) p=0.024; 10.0 (2.7-36.7) p<0.001] (C-index=0.78). Cumulative survival free of HE after 5 years was also influenced by this genetic fingerprint: 95.3%, 77.0% and 42.5% for the low, mid and high-risk groups (log-Rank 53.1; p<0.001) in the estimation, and 85.2%, 56.0% and 40.0% (log-Rank 14.1; p<0.001) in the validation cohort, respectively. Conclusion: Combination of unfavorable variants could predict HE. This genetic fingerprint could be implemented in clinical practice for decision making in the management of cirrhotic patients. Besides, this work emphasizes the role of these pathways in the pathophysiology of HE and brings out novel genes as potential therapeutic targets.