Leptina y su receptor en tejido dental humano sano e inflamado

Abstract

Uno de los aspectos más interesantes a los que en la actualidad se enfrenta la comunidad científica médica y odontológica es la posible conexión entre los procesos inflamatorios orales de origen infeccioso y el estado de salud sistémico (Seymour et al. 2009). Son numerosos los estudios epidemiológicos que han encontrado asociación entre el estado de salud general y estos procesos inflamatorios orales ( Soskolne et al. 2001; Janket et al. 2003; Jiménez Pinzón et al. 2004; Segura-Egea et al. 2005; Caplan et al. 2006; Ridao-Sacie et al. 2007)). La evidencia de esta asociación ha conllevado a una mayor atención al diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades orales en diversas situaciones clínicas, con la consiguiente mejora de la salud oral y sistémica de los pacientes. Sin embargo no se conoce en profundidad la fisiopatología de los procesos inflamatorios pulpo-periapicales (pulpitis y periodontitis apical) en cuanto a aspectos básicos, moleculares y celulares. Su mejor conocimiento conllevaría un mejor conocimiento de su posible repercusión a nivel sistémico. La pulpitis o inflamación pulpar se produce cuando, bien sea por caries o por traumatismos, las noxas y los microorganismos alcanzan el tejido pulpar desencadenando una respuesta inmune e inflamatoria (Jontell et al. 1998). Las bacterias causantes de la caries son también la causa principal de la infección y la inflamación pulpar, siendo la lesión que sufrirá el tejido pulpar el resultado de un proceso dinámico en el que, de un lado, están los microorganismos invasores y, de otro, la respuesta inmune e inflamatoria del huésped (Bergenholtz et al 2000). Para que se produzca la respuesta inflamatoria pulpar no es necesario que las bacterias alcancen físicamente la pulpa. Por el contrario, existen evidencias experimentales que demuestran que antígenos bacterianos y/o subproductos metabólicos pueden difundir a través de los túbulos dentinarios y provocar respuestas inmunes en la pulpa dental (Warfvinge et al 1985). Durante la respuesta inmune pulpar pueden formarse también complejos inmunes y liberarse, por fagocitosis, enzimas proteolíticos extracelulares que agravan y empeoran la inflamación pulpar (Bergenholtz et al 1977). En definitiva, la pulpitis se produce por un mecanismo inmunopatológico (Hahn et al 2007). Frente a agresiones leves o moderadas, la inflamación de la pulpa puede reparar el daño causado (pulpitis reversible), manteniéndose la vitalidad pulpar. En estos casos, el dolor aparece con ciertos estímulos y nunca es espontáneo. Por el contrario, si no se eliminan los factores agresivos y no se aplica una terapia de conservación y protección pulpar, terminará produciéndose una pulpitis irreversible y, en definitiva, la necrosis pulpar. La pulpitis irreversible es, pues, la respuesta inflamatoria aguda de la pulpa frente a la persistencia, crecimiento y progresión de las bacterias, u otro agente agresivo, en la cavidad pulpar (Canalda et al 2001). Cuando el proceso inflamatorio pulpar es irreversible, el paciente presenta dolor de intensidad creciente, espontáneo, episodios dolorosos cada vez más frecuentes y dolor que persiste después de eliminar el estímulo. Suele haber, antecedentes de lesiones cariosas profundas, exposición pulpar o restauraciones filtradas (Montgomery et al 1986). Sin embargo, en algunos casos la pulpitis irreversible puede cursar sin sintomatología, por lo que se distinguen dos formas clínicas de pulpitis irreversible: la sintomática y la asintomática (Pumarola et al. 2001) La periodontitis apical es la inflamación aguda o crónica del tejido que rodea a la raíz dentaria, generalmente entorno al ápice radicular, producida por la infección bacteriana de la pulpa dental (endodonto) (Eriksen et al.1998). La periodontitis apical se produce, en más del 90% de los casos, como secuela de la caries dental, una vez que ésta alcanza la pulpa dentaria provocando pulpitis y/o necrosis pulpar. El contenido polimicrobiano y/o antigénico del conducto radicular sale por el foramen apical, o por conductos laterales, e invade el tejido conectivo periapical o periradicular desencadenando una respuesta inflamatoria e inmune. La periodontitis apical puede ser aguda y sintomática o crónica y asintomática. La periodontitis apical aguda cursa con dolor y mínima reabsorción ósea, pudiendo, en ocasiones, ser reversible. La periodontitis apical crónica es una consecuencia de la necrosis pulpar y es, por ello, irreversible. Puede presentarse con cuatro cuadros anatomopatológicos: granuloma apical, absceso apical crónico, quiste apical y osteitis condensante (Pumarola et al 2001). Las lesiones osteolíticas periapicales o periradiculares, observables radiológicamente, son consecuencia de la destrucción ósea que conlleva el proceso inflamatorio crónico periapical o periradicular. La prevalencia de la periodontitis apical es muy alta en la población general, llegando en España al 61% de los individuos y al 4% de los dientes estudiados (Jiménez-Pinzón et al. 2004). La leptina es una hormona peptídica no glicosilada de 167 aminoácidos y 16 kDa, altamente hidrofílica, codificada en el gen Ob (Zhang et al. 1994). La leptina es sintetizada principalmente y secretada por el tejido adiposo (Ahima et Flier. 2000) y fue descrita originalmente como una hormona derivada de los adipocitos para regular de manera central el control de peso, a través de su receptor en el hipotálamo (Flier,1995). Sin embargo, la leptina ha sido clasificada como una citoquina debido a que su secuencia primaria de aminoácidos muestra similitudes estructurales con la familia de citoquinas de larga cadena helicoidal (Zhang et. Al 1994, Saánchez-Margalet et al. 2003a,b). Por otra parte, el receptor de leptina (Ob-R) se expresa no sólo en el sistema nervioso central, sino también en los tejidos periféricos, tales como los sistemas hematopoyético e inmune (Sánchez-Margalet et al. 2003a, b). Por lo tanto, se ha propuesto que la leptina tiene un papel en la hematopoyesis y en el sistema inmune (Cioffi et al. 1996, Sánchez-Margalet et al. 2003a,b). Asimismo, se ha sugerido de que la leptina dirige la respuesta inmune del huésped mejorando la producción de citoquinas y la fagocitosis por los macrófagos (Fantuzzi y Faggioni 2000, Sánchez-Margalet et al. 2003a, b, Fernández-Riejos et al. 2010). Se ha demostrado que la leptina regula la respuesta inmune innata y adaptativa tanto en condiciones normales como en patológicas (Fernández-Riejos et al. 2010). La presencia de leptina ha sido demostrada en tejidos gingivales sanos e inflamados (Johnson & Serio 2001), en el fluido crevicular gingival (Bozkurt et al. 2006, Karthikeyan y Pradeep 2007a, b, Dilsiza et al. 2010) y en lesiones periapicales crónicas humanas (Haghighi et al. 2010). Una concentración de leptina sérica elevada se ha asociado con un aumento de periodontitis crónica (Gundala et al. 2012). Recientemente, se ha descrito por primera vez que la leptina tiene efectos sobre las células madre de la pulpa dental, actuando como un importante modulador en la diferenciación de células madre mesenquimales pulpares (Um et al. 2011). Por todo lo expuesto anteriormente, es plausible hipotetizar de que la leptina y su receptor se expresa en la pulpa dental así como en el tejido periapical humano y que juega un papel en la modulación de las respuestas inflamatoria e inmune locales. Sin embargo, a pesar de que ha sido previamente demostrado de que la leptina es sintetizada y secretada in vitro por fibroblastos pulpares derivados de molares sanos extraídos (El Karim et. al 2009), hasta la fecha, ningún estudio ha investigado su presencia ni la de su receptor en los tejidos pulpar y periapical humanos