Papel de los receptores benzodiacepínicos en el corazón aislado de rata

Abstract

Hace 60 años aproximadamente Sternbach, casi por azar, sintetizaba el clordiacepóxido, y desde entonces no han dejado de aparecer nuevas publicaciones que intentan esclarecer los mecanismos de acción de estos compuestos, dada su importante aplicación a la clínica como ansiolíticos, miorrelajantes, anticonvulsivos o hipnóticos principalmente. Estudios más recientes demostraron que el efecto que producían estos fármacos a nivel central era mediado por receptores que parecían estar logado a los del neurotransmisor inhibidor de las sinapsis neuronales gabaérgicas teniendo ambos relaciones con algunos de los canales iónico de la membrana celular, y en particular con los ligados al ión cloro. En 1977 se descubrió que existían lugares específicos periféricos donde se fijaban las moléculas de las benzodiacepinas, especialmente el diacepán, descubriéndose posteriormente que el agonista benzodiacepínico RO5-4864 (que presentaba acciones antigónicas a las del resto de las benzodiacepinas a nivel central, como era el hecho de ser un proconvulsivante) se fijaba con afinidad nanomolecular a estos lugares periféricos, así como que la molécula no benzodiacepínica PK 11195 que se comportaba como antagonista del RO5-4864, viéndose además que esta última parecía tener, entre otras, una acción similar a la de los bloqueantes del calcio, que también eran antagonizados por el PK 11195. Trabajos más recientes han identificado estos receptores en diferentes tejidos: riñón, cápsula adrenal, testículos o corazón. También se ha especulado con la posibilidad de que estos receptores no se encuentren en la membrana celular sino en la membrana externa mitocondrial. En corazón se han descrito estos lugares de fijación para el RO5-4864 y el PK 11195, habiéndose observado como el primero ejerce una acción inotrópica negativa sobre el músculo papilar de cobaya, así como un efecto de disminución de la conducción del potencial de acción de la célula miocárdica, siendo antagonizados ambos efectos por el PK 11195 y estando al parecer todo este conjunto de acciones ligadas a la conductancia del calcio transmembranas. Se ha descrito también que el PK 11195 no tiene efecto “per se”, aunque en recientes estudios parece mejorar los cuadros de angor experimental en perros, así como las arritmias por reperfusión en estos mismos modelos. En nuestros estudios hemos encontrado que el RO5-4864 tiene un marcado efecto inotrópico negativo en el rango de concentraciones 10-6M y 10-7M, mostrándose entre ambas concentraciones una relación dosis-dependiente. Este hecho podría deberse a un bloqueo en la bomba de intercambio sodio/calcio localizada tanto en la membrana de la célula miocárdica como en la membrana externa de la mitocondria, aunque algunos datos obtenidos por Mestre y cols., Hollk y cols. y los nuestros propios nos llevan a pensar que posiblemente la participación de las mitocondrias sea más importante que la de la membrana celular, pudiendo establecerse un bloqueo de esta bomba, con lo cual disminuiría el calcio citosólico disponible para la realización de la contracción. También es posible que este efecto se deba, al menos en parte, a una potenciación del efecto de la adenosina. El PK 11195 tiene una acción cronotrópica positiva dosis-dependiente mientras que no tiene actividad sobre el inotropismo, estos datos nos llevan a pensar que el PK 11195 podría actuar sobre el mismo receptor benzodiacepínio periférico de la membrana externa mitocondrial, posiblemente con algún cambio conformacional en la proteína del receptor respecto al RO5-4864. Por último, la administración simultánea del RO5-4864 y el PK 11195 no mostró variación respecto a los controles, a excepción del fuerte comportamiento inotrópico positivo encontrado a la concentración 10-5M y que podría estar ligado a un efecto inespecífico de los fármacos a dichas concentraciones o a alteraciones en el comportamiento de los receptores frente a elevadas concentraciones de ambos fármacos a la vez. Es importante dejar claro, por último, el que según estos hechos los lugares de fijación periférica para benzodiacepinas parecen ser verdaderos receptores. Así como que el PK 11195 presenta un efecto “per se” sobre el corazón, especialmente sobre su sistema automático y que se comporta como antagonista no puro del RO5-4864.