Implicación de la mitocondria y del complejo NLRP3-inflamasoma en la fisiopatología de la fibromialgia

Abstract

La fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor crónico generalizado de alta prevalencia mundial que supone un verdadero enigma clínico dado su heterogeneidad y su desconocida etiología. Su fisiopatología ha sido ampliamente investigada y se han propuesto varias hipótesis biológicas entre las cuales, la inflamación, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo han mostrado una gran implicación. Nuestro estudio ha profundizado en el papel de la disfunción mitocondrial mediante el uso de un modelo in vitro utilizado para el estudio de las patologías mitocondriales. Para ello, hemos usado fibroblastos de piel mediante los cuales, hemos descrito una deficiencia de la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial, una deficiencia de CoQ10, así como un incremento del daño oxidativo. Además, esta disfunción mitocondrial provocada la activación de un complejo multiproteico denominado, complejo NLRP3-inflamasoma el cual, es responsable se la inflamación sistémica. Por otro lado, muchos de los síntomas asociados con las enfermedades mitocondriales, como intolerancia al ejercicio, fatiga, miopatía están presentes en muchos pacientes con FM que presentan disfunción mitocondrial. En este estudio, mostramos una mutación en el gen citocromo b del ADN mitocondrial (ADNmt) en una familia con FM y la implicación del complejo NLRP3-inflamasoma en varias mutaciones mitocondriales. Tras la secuenciación de ADNmt de varios pacientes con FM, encontramos una mutación mitocondrial homoplásmica m.15804T > C en el gen mtCYB en un paciente transmitida por vía materna, que aparece en todos miembros de la familia con el diagnóstico de FM. La mutación estaba presente en varios tejidos de la paciente. Los fibroblastos de piel de la paciente mostraron disfunción mitocondrial y estrés oxidativo asociado a la activación del complejo NLRP3-inflamasoma así como una mejora del metabolismo celular tras la inhibición del complejo inflamasoma o la suplementación con CoQ10. Los cíbridos trans-mitocondriales que portaban la mutación m.15804T> C mostraron las alteraciones fisiopatológicas observadas en los fibroblastos de la paciente con FM. Interesantemente, la activación del complejo NLRP3-inflamasoma también se observó en líneas de fibroblastos derivados de pacientes con otras enfermedades mitocondriales como Miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares (MELAS), Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) y Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON). En este trabajo mostramos por primera vez una mutación en el ADNmt responsable de la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la activación inflamasoma asociado con una familia con diagnóstico de FM. Sobre la base de nuestros datos, se propone el análisis de secuencias del ADNmt en pacientes con FM con evidencias de herencia materna como una posible herramienta de diagnóstico. Además, la activación NLRP3-inflamasoma como consecuencia de la disfunción mitocondrial podría estar implicada en la fisiopatología de las enfermedades mitocondriales.