Dynamization Strategies for the Asymmetric Synthesis of Phosphanyl and Sulfenyl Atropisomers

Abstract

The objective of this PhD thesis has been the development of new methodologies for the catalytic atroposelective synthesis of heterobiaryls with axial chirality using Dynamic Kinetic Resolution (DKR) strategies. The strategic introduction of functional groups based on sulfur and phosphorus into the biaryl structure has enabled rapid racemization of the substrates through their interaction, as Lewis bases, with other acidic functionalities present in the molecule. Through various asymmetric metal-catalysed transformations, heterobiaryl products with configurational stability in the chiral axis have been obtained, which exhibit high potential as ligands or organocatalysts in asymmetric catalysis, as well as bioactive compounds. Chapter I provides a general introduction to contextualize the work. A review of various methods for atroposelective synthesis of (hetero)biaryls with axial chirality is presented, classified into strategies based on cross-coupling reactions, oxidative couplings, central-to-axial chirality transfer processes, de novo synthesis of (hetero)aromatic rings and, primarily, strategies based on asymmetric transformations on substrates containing pre-existing (hetero)biaryl structures. Chapter II describes a DKR methodology of sulfenylated heterobiaryls derived from 3-aryl indole. The stabilising Lewis acid-base interaction between formyl and sulfenyl groups allows rapid interconversion between atropisomers. The destruction of the aldehyde's acidic character via an asymmetric reductive aldol reaction, catalysed by rhodium, results in the simultaneous generation of two stereocenters and the stabilisation of the stereogenic axis. The final products have been obtained with excellent yields and enantio- and diastereo-selectivities overall, and possess high potential as highly functionalized biaryls. Finally, Chapter III describes a DKR of heterobiaryls based on N-aryl pyrrole. In this case, the rapid racemization of the substrate around the C-N axis is facilitated through the Lewis acid-base interaction between a phosphino group and the carbon of an imine, formed in situ via condensation of an aldehyde with various primary amines. The DKR is carried out via asymmetric transfer hydrogenation of the imines catalysed by ruthenium, using a mixture of formic acid/triethylamine as the reducing agent. This protocol enables the atroposelective synthesis of a new family of aminophosphines with C-N axial chirality, with excellent levels of yield and optical purity. Preliminary studies on their activity as ligands in asymmetric catalysis yielded promising results.

El objetivo de esta Tesis Doctoral se ha centrado el desarrollo de nuevas metodologías de síntesis catalítica atroposelectiva de heterobiarilos con quiralidad axial mediante estrategias de Resolución Cinética Dinámica (DKR, por sus siglas en inglés: Dynamic Kinetic Resolution). La introducción estratégica de grupos funcionales basados en azufre y fósforo en la estructura del biarilo ha permitido la rápida racemización de los sustratos mediante su interacción, como bases de Lewis, con otras funcionalidades ácidas presentes en la molécula. A través de diversas transformaciones de catálisis metálica asimétrica, se han obtenido productos heterobiarílicos con estabilidad configuracional en el eje quiral, que presentan un alto potencial como ligandos u organocatalizadores en catálisis asimétrica, así como compuestos con actividad biológica. En el Capítulo I se presenta una introducción general para la contextualización del trabajo. Se realiza una revisión de los distintos métodos de síntesis atroposelectiva de (hetero)biarilos con quiralidad axial, mediante su clasificación en estrategias basadas en acoplamientos cruzados, acoplamientos oxidantes, procesos de transferencia de quiralidad central-a-axial, síntesis de novo de anillos (hetero)aromáticos y, principalmente, estrategias basadas en transformaciones asimétricas sobre sustratos que contienen estructuras (hetero)biarílicas preexistentes. En el Capítulo II se describe una metodología de DKR de heterobiarilos sulfenilados derivados de 3-aril indol. La interacción ácido-base de Lewis estabilizante entre grupos formilo y sulfenilo permite la rápida interconversión entre atropisómeros. La destrucción del carácter ácido del aldehído mediante una reacción aldólica reductora asimétrica, catalizada por rodio, da lugar a la generación simultánea de dos estereocentros y la estabilización del eje estereogénico. Los productos finales se obtienen con excelentes valores de rendimiento y enantio- y diastereo-selectividad en términos generales, y poseen un alto potencial como biarilos altamente funcionalizados. Por último, en el Capítulo III se describe una DKR de heterobiarilos basados en N-aril pirrol. En este caso, la rápida racemización del sustrato en torno al eje C-N es permitida mediante la interacción ácido-base de Lewis entre un grupo fosfino y el carbono de una imina, formada in situ mediante condensación de un aldehído con distintas aminas primarias. La DKR se lleva a cabo mediante la hidrogenación asimétrica por transferencia de las iminas catalizada por rutenio, utilizando una mezcla de ácido fórmico/trietilamina como agente reductor. Este protocolo permite la síntesis atroposelectiva de una nueva familia de aminofosfinas con quiralidad axial C-N, con excelentes niveles de rendimiento y pureza óptica. Estudios preliminares de su actividad como ligandos en catálisis asimétrica han ofrecido resultados prometedores.