Implicación de la dopamina en los procesos degenerativos del sistema nigroestraido

Abstract

Nuestro grupo lleva años estudiando los mecanismos de degeneración del sistema dopaminérgico nigroestriado que podrían justificar o estar implicados en la aparición de la enfermedad de Parkinson. Entre las características comunes que se han descrito en las zonas afectadas, sustancia negra y estriado, nos pareció de gran interés el estudio de los marcadores que demuestran la existencia de inflamación. Esta inflamación podría ser un hecho secundario de la enfermedad. La muerte celular generalmente conlleva una importante inducción de la inflamación. Sin embargo también, podría ocurrir que la inflamación tuviera una acción directa sobre la neurodegeneración o que al menos pudiera participar en la progresión de la misma ya que se trata de un proceso crónico. Con el fin de estudiar estas posibilidades nuestro grupo desarrolló un modelo animal mediante la inducción del proceso inflamatorio en el SNC. La inducción de la inflamación se produjo por la inyección de lipopolisacárido, una de las sustancias proinflamatorias más conocidas y utilizadas en investigación. En este modelo se demostró que el LPS era capaz de inducir inflamación en el SNC, aunque no todas las estructuras eran igualmente sensibles a este compuesto. La más sensible fue la sustancianegra, estructura especialmente implicada en la enfermedad de Parkinson. Tampoco todos los sistemas neuronales se comportaron del mismo modo, siendo especialmente sensibles los cuerpos dopaminérgicos de la sustancia negra, que precisamente son los cuerpos que degeneran en la enfermedad de Parkinson. Este modelo demostró de una manera fehaciente que el proceso inflamatorio puede ser capaz por sí mismo de inducir la degeneración del sistema dopaminérgico de la sustancia negra, y que por lo tanto podría estar implicado al menos en la progresión de su degeneración cuando el desencadenante de la degeneración fuera otra causa y conllevara, como se describe in vivo, la inducción de la inflamación. En este proyecto, nos proponemos utilizar este modelo para buscar las causas que pudieran estar implicadas en la especial sensibilidad de los cuerpos neuronales dopaminérgicos al proceso de inflamación. Esta especial sensibilidad se desprende no sólo de que la sustancia negra sea la estructura más sensible, que en este caso se justifica por ser la estructura del SNC que presenta mayor concentración de microglía, lo que conllevaría una máxima activación de estas células y la gran producción de sustancias que participan en la inflamación tales como citokinas y radicales libres, con la consiguiente acción toxica. Sin embargo, dentro de la sustancia negra los cuerpos neuronales dopaminérgicos son más sensibles que los de otros tipos neuronales. Para este estudio, proponemos que una de las características más significativas del sistema dopaminérgico es la presencia de elevadas concentraciones de dopamina endógena. Se sabe que la dopamina, al menos en determinadas condiciones, se comporta como un compuesto tóxico productor de estrés oxidativo. Por ello vamos a estudiar la posible influencia de la dopamina en el proceso degenerativo inducido por la inyección intranigral de LPS.