Estudio de la respuesta inmune periférica en la enfermedad de Parkinson

Abstract

Los mecanismos fisiopatológicos implicados de la enfermedad de Parkinson (EP) no se conocen por completo, pero la evidencia actual apoya la implicación de la respuesta inmune periférica y la inflamación en el inicio y la progresión de la enfermedad. Desentrañar los mecanismos patogénicos subyacentes en la neurodegeneración tiene un potencial impacto en la búsqueda de nuevos biomarcadores y en el desarrollo de prometedoras dianas terapéuticas en la EP. La sangre periférica representa una forma fiable y no invasiva de estudiar in vivo la respuesta inmune periférica y los mecanismos subyacentes en los pacientes con EP. En ella, la ratio neutrófilo-linfocito (RNL) ha demostrado ser un biomarcador bien establecido de inflamación periférica del organismo. La RNL integra la información de estas dos subpoblaciones leucocitarias y vías inmunes complementarias: mientras que los neutrófilos se asocian con la inflamación crónica, los linfocitos representan la vía inmune reguladora. Por tanto, una mayor RNL traduce la presencia de mayor inflamación sistémica. El objetivo general de esta tesis doctoral fue ampliar el conocimiento existente de la respuesta inmune periférica en pacientes con EP y su rol en la fisiopatología de la enfermedad. Con ese fin, se planteó estudiar si existía una alteración de la respuesta inmune en sangre periférica medida por los leucocitos, sus subpoblaciones, y la RNL, así como si existía una asociación de ésta con las características clínicas y genéticas de los pacientes. De igual modo, se planteó estudiar si existia una relación entre la respuesta inmune a nivel periférico y la neurodegeneración a nivel central, medida en el estriado mediante el SPECT [123I]FP-CIT como biomarcador in vivo de neurodegeneración. Para alcanzar este objetivo, se empleó la cohorte local del Hospital Universitario Virgen del Rocío en Sevilla, y posteriormente se empleó la cohorte internacional e independiente de PPMI con fines de validación. En esta tesis doctoral se evidenció que existe una mayor respuesta inmune inflamatoria periférica en la EP en comparación con controles sanos. Los pacientes con EP muestran una disminución del recuento de linfocitos y un aumento del recuento de neutrófilos en sangre periférica, en comparación con controles sanos. Los pacientes con EP tienen una mayor RNL en comparación con controles sanos, apoyando la presencia de una mayor inflamación periférica y la utilidad de la RNL como biomarcador no-invasivo de la inflamación sistémica presente en la EP. Además, la respuesta inmune periférica difiere en la EP según las características genéticas de los pacientes. Mientras que los pacientes con EP esporádica y asociadas a variantes patogénicas en el gen GBA sí muestran la mayor inflamación periférica descrita; los pacientes con EP con variantes patogénicas en el gen LRRK2 no presentan alteraciones en la respuesta inmune periférica estudiada en comparación con controles sanos. Por último, se demostró que el incremento de la inflamación periférica en la EP está asociado con la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. En conjunto, esta tesis doctoral demuestra la existencia y el papel de la inflamación crónica y la desregulación inmune en la patogenia de la EP.