Abstract | La presente Tesis Doctoral se focaliza en el estudio de la sinapsis y la plasticidad en el
hipocampo del ratón modelo de síndrome de Down Ts1Cje. Concretamente, se ha
llevado a cabo el análisis del proteoma sináptico de ...
La presente Tesis Doctoral se focaliza en el estudio de la sinapsis y la plasticidad en el
hipocampo del ratón modelo de síndrome de Down Ts1Cje. Concretamente, se ha
llevado a cabo el análisis del proteoma sináptico de sinaptoneurosomas de hipocampo
de este ratón modelo, y se ha realizado el estudio de la depresión a largo plazo (LTD)
inducida por la activación de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I
(mGluR1 y mGluR5), así como la caracterización de la morfología sináptica en esta región
del cerebro.
Esta Tesis Doctoral se enmarca en el estudio de los defectos en aprendizaje y memoria
asociados al síndrome de Down. Este síndrome es de especial relevancia dado que
constituye la causa de discapacidad intelectual de origen genético más frecuente en la
actualidad. Si bien este síndrome está asociado a diversas manifestaciones fenotípicas,
resulta de particular interés el estudio de las alteraciones descritas a nivel cognitivo, en
concreto, de las afectaciones a nivel de memoria y aprendizaje, ya que es una de las
manifestaciones comunes en las personas con este síndrome. El hallazgo que determinó
el origen del síndrome de Down en la trisomía del cromosoma 21, definió un punto de
inflexión en su investigación. Esto, sumado al interés y la relevancia que ha suscitado a
lo largo de los años, favoreció el desarrollado de múltiples herramientas para su estudio,
donde ha destacado el uso de modelos murinos, como el Ts1Cje. Este ratón modelo
cuenta con un fragmento del cromosoma 16 murino en trisomía que es homólogo a una
región del cromosoma 21 humano. Estudios previos en este ratón han evidenciado
defectos en el comportamiento, así como alteraciones a nivel molecular y en la función
sináptica del cerebro, concretamente en la región del hipocampo. Es de particular
interés el estudio de esta región concreta del cerebro, pues se ha vinculado
estrechamente con los procesos de memoria y aprendizaje, antes mencionados y tan
relevantes en el contexto del síndrome de Down.
Considerando lo antes descrito, el trabajo de esta Tesis Doctoral se estructuró en el
estudio de la sinapsis del hipocampo en el ratón Ts1Cje desde varias aproximaciones: la
caracterización molecular mediante análisis proteómico de sinaptoneurosomas del
hipocampo; la caracterización funcional mediante el estudio de una forma de plasticidad
aún no evaluada en el ratón Ts1Cje, la mGluR-LTD; y la caracterización estructural
evaluando la densidad y morfología de espinas dendríticas en el hipocampo. Además,
basado en resultados previos del laboratorio, se consideró analizar el efecto del
tratamiento con rapamicina, un fármaco inhibidor de mTOR, en el fenotipo observado. Los resultados obtenidos mostraron alteraciones a nivel proteómico en los ratones
Ts1Cje afectando a diversas vías, siendo de especial relevancia la alteración de la vía
canónica de disfunción mitocondrial, la vía de fosforilación oxidativa y la vía de
señalización de sirtuinas, todas ellas relacionadas con la función mitocondrial. También
se observó una afectación relevante de vías relacionadas con la plasticidad sináptica, la
señalización por calcio, la señalización mediada por CREB, la señalización neuronal por
endocannabinoides, la señalización mediada por receptores de glutamato y la LTD
sináptica. De forma interesante, estas vías no se observan alteradas en los
sinaptoneurosomas de los ratones Ts1Cje que habían sido tratados con rapamicina, lo
que sugirió que el tratamiento con este fármaco normalizaría dichas funciones celulares.
En relación al estudio de la función sináptica, se evaluó la mGluR-LTD en el circuito
trisináptico del hipocampo, concretamente en la comunicación de la región de CA3 hacia
CA1 que se da a través de las colaterales de Schaffer. Los resultados obtenidos
mostraron un incremento en esta forma de plasticidad en los ratones Ts1Cje. Además,
este incremento en la mGluR-LTD se revertía al tratar prenatalmente a los ratones con
rapamicina.
Por último, se evaluó la densidad y la morfología de las espinas dendríticas en la región
stratum radiatum de la CA1. Para ello, se cuantificó, en primer lugar, la densidad de
espinas. En este análisis se observó una reducción en el número de espinas en los
ratones Ts1Cje. Además, al evaluar su morfología, se observó una distribución de
tamaños diferentes, con una tendencia en el ratón Ts1Cje a la presencia de espinas de
mayor tamaño. De forma interesante, el tratamiento prenatal con rapamicina restauró
la alteración observada en la morfología de las espinas dendríticas en los ratones Ts1Cje.
Los resultados obtenidos proporcionan información novedosa sobre la sinapsis en el
hipocampo del ratón Ts1Cje y sugieren un papel importante de la proteína mTOR en las
alteraciones observadas, lo cual avalaría el potencial terapéutico de la rapamicina en el
contexto del estudio del síndrome de Down.
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