Composición de los infiltrados celulares en las biopsias de órganos trasplantados y su relación con el rechazo del injerto.

Abstract

El trasplante de órganos constituye en la actualidad la opción terapéutica de elección para muchos pacientes con enfermedades terminales. Según datos de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), en el año 2013 se realizaron 2552 trasplantes renales y 1093 hepáticos en España, de ellos, 412 renales y 195 hepáticos se realizaron en Andalucía. El sistema inmune tiene la finalidad de defender al organismo frente a la agresión de parásitos, bacterias y virus pero, en el contexto del trasplante, el alorreconocimiento viene determinado por la identificación de antígenos no propios en el tejido injertado. En la respuesta inmunitaria al aloinjerto contribuye principalmente el reconocimiento de antígenos mayores de histocompatibilidad, HLA (del inglés Human Leukocyte Antigen) y también antígenos menores de histocompatibilidad como es el caso de la enzima glutatión S-transferasa T1 (GSTT1). El sistema HLA forma parte del complejo de presentación de antígenos a la célula T, se caracteriza por ser poligénico y polimórfico y sus moléculas son de dos tipos: las de clase I y las de clase II. Por otro lado, la proteína citosólica GSTT1 está codificada por un solo gen y pertenece a una familia de enzimas relacionadas con la detoxificación de fármacos y eliminación de metabolitos de especies reactivas de oxígeno. En la población general caucásica, existe un 20% que presenta en homocigosis el alelo nulo del gen que codifica la GSTT1. Dado que existen enzimas con funciones similares, ésto no supone una desventaja evolutiva, salvo en la situación particular en la que un paciente con genotipo nulo para la GSTT1 reciba un órgano trasplantado de un donante positivo para esta misma proteína, donde puede desarrollarse un rechazo denominado rico en células plasmáticas o hepatitis inmune de novo. En el contexto de incompatibilidad en el complejo mayor y/o menor de histocompatibilidad, el paciente receptor de un órgano o tejido reconoce epítopos en el injerto recibido como extraños y es capaz de desencadenar una respuesta inmune de rechazo. Atendiendo a una clasificación diagnóstica, los tipos de rechazo se pueden clasificar en: rechazo mediado por anticuerpos (AMR, del inglés antibody mediated rejection) o rechazo humoral, donde los anticuerpos específicos de donante se anclan al tejido donado y desencadenan la respuesta de ataque a la célula reconocida; y rechazo mediado por células T (TCMR, del inglés T cell mediated rejection) o rechazo celular, donde los linfocitos T efectores activados atacan específicamente al aloinjerto. Debemos tener en cuenta que se trata de una respuesta integrada donde realmente puede existir un solapamiento de las respuestas de diferente naturaleza e intensidades. Teniendo en cuenta que en la mayoría de ocasiones el seguimiento del trasplante conlleva la realización de una biopsia y que entre los diferentes criterios diagnósticos aceptados por la comunidad científica y recogidos por el grupo de trabajo de Banff para trasplante renal y hepático, algunos de los hallazgos genéricos que se incluyen son la presencia de infiltrados intersticiales, hemos realizado un estudio exhaustivo de la composición celular en los infiltrados inflamatorios. Como resultado del estudio de investigación que compone esta tesis doctoral, se han realizado diferentes publicaciones científicas en revistas de relevancia internacional e indexadas en el Journal Citation Report, con significativos índices de impacto. Tres trabajos ya están publicados y uno más está preparación. Este proyecto de investigación ha permitido identificar y cuantificar las células presentes en los infiltrados inflamatorios en diferentes cohortes de pacientes trasplantados de riñón, de hígado, así como en una paciente trasplantada de progenitores hematopoyéticos, a través de un novedoso abordaje mediante microscopía y análisis de imagen. Hemos identificado un perfil celular característico en el rechazo rico en células plasmáticas en una cohorte de pacientes con hepatitis inmune de novo tras un trasplante hepático. Además, hemos descrito por primera vez el caso de una paciente receptora de un trasplante de progenitores hematopoyéticos que ha desarrollado un cuadro similar al del rechazo rico en células plasmáticas, con un perfil celular que coincide con el descrito en el trasplante de hígado. Todo ello permite abrir una nueva línea de trabajo sobre la relevancia y las bases patológicas del rechazo de órganos sólidos y de la enfermedad injerto contra huésped hepática.