Influencia del gradiente de Na+ y K+ en la contractilidad del músculo liso

Abstract

El músculo liso está presente en el tracto respiratorio (tráquea y bronquios), gastrointestinal (esófago, estómago e intestino), genito-urinario (útero y vejiga de la orina) o sistema vascular (arterias y venas) y juega un papel central en el desarrollo de la mayoría de las funciones vitales. Las alteraciones en los mecanismos de contracción/relajación del músculo liso constituyen, junto a las que se producen en la capacidad proliferativa, la principal causa de enfermedad en el mundo occidental. Por este motivo, muchos de los fármacos empleados actualmente en clínica tienen como diana el músculo liso. Ello también explica la necesidad de desarrollar nuevos fármacos de mayor actividad y selectividad a este nivel. En los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento de los procesos de contracción y relajación muscular. Tras el aumento de la concentración intracelular de Ca2+, el paso último y necesario para que se desencadene la contracción es la fosforilación de una proteína, la miosina. La defosforilación de la misma por una proteína fosfatasa conduce a la relajación. El descubrimiento de inhibidores selectivos de esta fosfatasa ha sido esencial para observar que la sensibilidad de la maquinaria contráctil al Ca2+ varía en función del estímulo que genera la respuesta. Sin embargo, en el caso concreto de la musculatura de fibra lisa uterina, los factores involucrados en el control de la motilidad son, aun, poco conocidos, y ello a pesar del carácter esencial de este músculo en la pervivencia de nuestra especie y los crecientes problemas de infertilidad de nuestra sociedad. Además, lo que sí está bien establecido es el importante papel que juegan las hormonas ováricas en la regulación de la reactividad uterina, lo que añade complejidad al ya de por sí complicado mecanismo de contracción muscular e implica la imposibilidad de extrapolar al útero los resultados obtenidos en otros músculos lisos. Dentro de nuestro proyecto de investigación, el presente trabajo de Tesis Doctoral ha tenido como objetivo profundizar en el estudio de los mecanismos capaces de modular (aumentar o disminuir) la sensibilidad al Ca2+ de la maquinaria contráctil del miometrio. Los estudios se han llevado a cabo en ratas no preñadas en distintas fases del ciclo hormonal y en ratas preñadas en diferentes estadíos del periodo de gestación. CONCLUSIONES 1. El útero de rata es altamente sensible a los cambios en la concentración extracelular e intracelular de K+. el nivel de contractilidad esta directamente relacionado con la concentración intracelular de potasio, [K+]i. 2. La contracción inducida por KCl (30-210 mM) es independiente de la activación del Complejo Ca2+-calmodulina y no está mediada por activación de la proteína kinasa C ó ácido araquidónico y sus derivados. El mecanismos por el que el que se produce la contracción permanece inaclarado pero implica, al menos en parte, una alteración del equilibrio entre la kinasa de la cadena ligera de miosina, MLCK, y la fosfatasa de la miosina, MLCPP. 3. El gradiente de Na+ y K+ a través de membrana modula la sensibilidad de la maquinaria contráctil al Ca2+ a través de un proceso que parece implicar la activación de proteínas G sensibles al fluoruro de aluminio. Ello proporciona un mecanismo mediante el cual la bomba de Na+/K+, la ATPasa de membrana responsable del mantenimiento de los gradientes de estos iones, participa en el control de la sensibilidad de la maquinaria contráctil del útero. 4. El gradiente de Na+ y K+ a través de membrana modula la sensibilidad de la maquinaria contráctil uterina al ácido okadaico de una manera compleja y diferentes del efecto sobre el KCl, la OXY y el VAN. 5. Las hormonas ováricas, que modulan los niveles intracelulares de Na+ y K+, juegan un importante papel en la regulación de la sensibilidad de la maquinaria contráctil uterina, que es particularmente evidente en el curso de la preñez. Esta regulación está mediada, al menos en parte, por un cambio en la exposición de la fosfatasa de la miosina, MLCPP. 6. Los agentes que aumentan el AMPc o abren canales de K+ son capaces de inducir una desensibilización de la maquinaria contráctil uterina. Al contrario de lo que ocurre en la mayoría de los músculos lisos, las isoformas de proteína kinasa C sensibles a ésteres de forbol ejercen una acción inhibidora sobre la sensibilidad de las proteínas contráctiles uterinas. El GMPc se muestra prácticamente incapaz de modificar dicha sensibilidad. 7. El péptido relacionado con el gen de la calcitonina, CGRP, ejerce una acción inhibidora que esta parcialmente mediada por la apertura de canales de K+, pero no parece relacionada con el aumento de los niveles de AMPc. A pesar de su acción inhibidora, el CGRP produce un aumento en la concentración intracelular de Ca2+.