Estudios de efectos neurobiológicos del Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) en modelos animales

Abstract

El sistema cannabinoide endógeno es un importante sistema de modulación de múltiples respuestas fisiológicas tanto a nivel central como periférico, constituido por una serie de receptores cannabinoides, ligandos endógenos y enzimas involucradas en la biosíntesis y degradación de estos ligandos. Debe su nombre al hecho de que su descubrimiento se produjo en el seno de la investigación sobre los mecanismos de acción de los compuestos psicoactivos de la planta Cannabis sativa. La planta contiene aproximadamente 400 compuestos químicos diferentes, de los cuales 60 forman parte de la familia de los cannabinoides (fitocannabinoides). Los fitocannabinoides son sustancias que forman parte del metabolismo secundario de la planta que se presentan de forma casi exclusiva en algunas variedades de la misma (Dewey, 1986) Aunque las primeras referencias históricas del uso de dicha planta con fines médicos y recreativos datan de hace más de 4000 años, no fue hasta pasada la mitad del siglo XX cuando se identificó la estructura química de su principal compuesto activo, el Δ9- tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) ( Mechoulam y Gaoni, 1965). Dicho hallazgo supuso el inicio para años de investigación fructífera, los cuales se encuentran resumidos en las referencias que se muestran en la tabla 1. Los compuestos cannabinoides son algo más que los constituyentes psicoactivos de una droga de abuso. El término “cannabinoide” abarca todos aquellos compuestos que son activos sobre el sistema endógeno de señalización de tipo cannabinoide, e incluye no sólo a los compuestos derivados de la planta Cannabis sativa (“fitocannabinoides”), sino también a los compuestos endógenos que forman parte de este sistema de neuromodulación ( Ramos y Fernández-Ruiz, 2003). CONCLUSIONES:

1) Δ9-tetrahidrocannabinol aumenta el tono funcional del estriado dañado, donde es inyectado, probablemente aumentando la liberación de dopamina de las terminales del mismo. 2) La estimulación directa de receptores D3 estriatales no tiene efecto motor en ratas parkinsonianas. 3) El THC actúa en cierto modo a través de receptores D3, existiendo interacción entre CB1R y D3R, pues el agonista D3R PIPAT aumenta el efecto motor del THC, pero el antagonista D3R GR103691 es capaz de disminuir el efecto motor del THC. 4) El THC tiene efectos bifásicos sobre la supervivencia de neuronas nígricas, pues ejerce efectos tanto neurotóxicos como neuroprotectores. 5) En los efectos neuroprotectores del THC participan los receptores vanilloides TRPV1 y PPAR-α , pero no los receptores CB1. 6) El tratamiento agudo, no crónico, con THC es capaz de alterar la normal respuesta en el PPI en ratones, indicativo de “respuesta psicótica”. El aislamiento durante la infancia es también un estímulo poderoso para producir disrupción del PPI, 7) El estudio con aislamiento combinado con tratamiento subcrónico de THC en la adolescencia y/o etapa adulta en los ratones ha dado resultados variables según el protocolo y el sexo de los animales. 8) En hembras, no aisladas, el tratamiento adulto con el vehículo empleado para disolver el THC, o sea el alcohol, pero no el THC, induce alteración del filtrado sensorial en los animales que recibieron THC en la adolescencia, lo cual los hace más vulnerables al alcohol probablemente. También hay alteraciones del normal filtrado sensorial en los animales que reciben THC en el adulto (5 mg/kg).

9) En las hembras aisladas, todos los tratamiento revierten la alteración del PPI inducida por el aislamiento excepto la dosis más alta de THC (10 mg/kg) dada en la etapa adulta. 10) En los machos, sin aislamiento, todos los tratamientos inducen hiporreactividad, lo que invalida los datos del PPI. 11) En los machos aislados todos los tratamientos normalizan el PPI alterado por el aislamiento, sin alterarse la respuesta reactiva de sobresalto. . 12) Los ratones carentes de CB1R presentan un PPI alterado, además de cambios hiperreactivos. 13) El THC modifica al sistema endocannabinoide porque los receptores CB1 se regulan al alza en corteza prefrontal, disminuye los niveles de cDNA de NAPE-PLD en corteza prefrontal y en el estriado, y regula al alza la expresión génica de la enzima FAAH en corteza prefrontal y estriado dorsal. 14) Se observaron centros germinativos aparentemente “quiescentes” en diversas zonas en ratas prepúberes: núcleo arcuato del hipotálamo, órgano subcomisural alrededor de la zona dorsal del tercer ventrículo, el receso colicular, y ependimocitos cuboides en la pared del acueducto de Silvio, positivos a nestina. 15) En las ratas adultas todas estas zonas desaparecen, excepto la escasa presencia de ependimocitos en la pared del acueducto. 16) El tratamiento con THC en ratas parkinsonianas no modifica dichas señales, excepto la presencia en el parénquima adyacente al acueducto de Silvio de algunas neuronas TH+ periventriculares coexpresando PSA-NCAM. 17) La infusión de vehículo alcohólico sí indujo la reaparición de la señal nestina+ en áreas observadas en ratas prepúberes: núcleo arcuato, órgano subcomisural, receso colicular y pared acueductal. El alcohol podría tener un papel neurogénico, sorprendentemente, o bien estimular las áreas “quiescentes” observadas en ratas prepúberes.