Aportación al estudio del papel de la teofilina en el control del asma bronquial

Abstract

La introducción de los primeros preparados retard de teofilina y aminofilina en nuestro país se produjo a principios del año 1983. Las casas comerciales afirmaban que con estos preparados los niveles plasmáticos de teofilina se podían mantener dentro del rango terapéutico y con pequeñas fluctuaciones a lo largo de todo el día si eran administrados cada doce horas. La administración de teofilinas solubles, por el contrario, obliga al paciente a tomar el preparado cada seis horas si se quieren mantener niveles terapéuticos de teofilina a lo largo de todo el día y aun siguiendo esta incómoda pauta de administración, se producen grandes fluctuaciones de los niveles de teofilina. Sin embargo los primeros resultados clínicos al utilizar estos preparados fueron decepcionantes para muchos médicos. Nuestro objetivo fue el determinar los requerimientos diarios de teofilina en nuestros pacientes para saber si las dosis estándar utilizadas (las casas comerciales recomendaban dosis diarias de 500 mgr/día para adultos y aproximadamente 350 mgr/día en niños) habían sido las adecuadas y conocer las curvas de niveles plasmáticos a lo largo de todo el día para determinar la validez de estos preparados para mantener niveles plasmáticos terapéuticos durante 24 horas al ser administrados cada 12. Por otra parte, al establecer unas curvas tipo de teofilinemia podríamos determinar con un número pequeño de extracciones (a ser posible una sola extracción) los niveles de teofilina a lo largo de todo el día con cierta aproximación. De no ser adecuados los niveles de teofilina, debíamos de ajustar la dosis para alcanzar niveles terapéuticos. El conocer cuales debían ser estos ajustes de dosis fue otro de los objetivos de este estudio. La comodidad que supone la posibilidad de mantener niveles terapéuticos de teofilina a lo largo de todo el día con una toma cada 12 horas, nos hizo pensar en la posibilidad de utilizar estos preparados en el tratamiento continuo del asma bronquial. Otro objetivo de este trabajo fue el de conocer la eficacia y posibles efectos secundarios que se pudieran presentar durante el tratamiento prolongado con estos preparados. Se estudiaron un total de 120 pacientes que fueron sometidos a dos protocolos de monitorización para determinar las dosis diarias necesarias en cada individuo para alcanzar niveles terapéuticos de teofilina (requerimientos diarios de teofilina). El primer protocolo consistió en la administración inicial de una dosis standard y posterior ajuste de la dosis según los niveles de teofilina encontrados. El ajuste de dosis fue proporcional al ajuste deseado de niveles. El segundo protocolo consistió en la administración inicial de dosis individualizadas para cada paciente (según edad y peso) que se alcanzaban escalonadamente a partir de una dosis inicial baja (aproximadamente la mitad de la dosis final). Los ajustes de dosis esta vez se realizaron siguiendo una pauta preestablecida. De los pacientes incluidos en el segundo protocolo, treinta fueron seguidos durante el tratamiento continuo a lo largo de dos o tres meses. Independientemente, en estos mismos pacientes, se estudiaron los niveles plasmáticos de teofilina alcanzados con la administración continua de los diferentes preparados retard. Para este último fin, los niveles de teofilina fueron determinados durante 24 horas en 34 pacientes haciendo una extracción cada dos horas. Se estudiaron de esta manera dos preparados retard (uno de teofilina y uno de aminofilina). Por otra parte, los niveles que se alcanzaron en el periodo diurno entre tomas fueron estudiados en 70 pacientes. En esta ocasión se estudiaron 4 preparados retard (tres de teofilina y uno de aminofilina). En cuanto se refiere a la eficacia de la teofilina, se estudiaron la evolución clínica y espirométrica así como los efectos secundarios que aparecen al iniciar y después al continuar un tratamiento con estos preparados de teofilina. Dado que aplicamos dos protocolos de monitorización con dos pautas diferentes de dosificación inicial y ajuste de las dosis, pudimos, aparte de determinar cual había sido globalmente el protocolo más rentable, determinar independientemente cual era la pauta más adecuada en cuanto a la dosificación inicial y ajuste final de dosis. Con estos conocimientos pudimos establecer una pauta fácil y cómoda para establecer los requerimientos de teofilina. Hemos podido establecer cuatro grupos de edad en cuanto a los requerimientos de teofilina. También encontramos cual era el momento a partir del cual decaen los requerimientos de teofilina entre los adultos. El estudio de las curvas de teofilinemia a lo largo de las 24 horas incluyó 34 pacientes; pudimos establecer algunas diferencias entre el comportamiento diurno y nocturno de los niveles de teofilina con estos preparados. Nuestra casuística es la mayor que hemos encontrado en lo referente a este punto. El estudio de las curvas de día (niveles alcanzados en el periodo diurno entre tomas) nos permitió establecer unas curvas tipo para cada preparado, estudiar la posible correlación entre distintos parámetros de las curvas, comparar las curvas de teofilinemia para distintos preparados, establecer el momento adecuado para realizar la extracción que nos determine el plazo de teofilinemia, etcétera. En los capítulos de Resultados y Discusión se exponen y contrastan los datos obtenidos. Las conclusiones extraídas de este trabajo se muestran en el siguiente capítulo. CONCLUSIONES: 1.- Las teofilinas resultan eficaces en el tratamiento de los enfermos asmáticos, habiéndose conseguido el control a dosis adecuadas en el 85% de los enfermos estudiados y manteniéndose asintomáticos con monoterapia con estos preparados el 70% de la casuística. 2.- Para conseguir estos objetivos se muestran ineficaces las dosis standard recomendadas por las casas comerciales, necesitándose descender a dosis individualizadas. 3.- Los niveles plasmáticos terapéuticos de teofilina están entre 10 y 20 microgramos por mililitro. 4.- Algunos pacientes se controlan con niveles plasmáticos de teofilina más bajos, sin que haya en ellos interacción con otras medicaciones. 5.- Los valores espirométricos tienen una relación estrecha con los niveles plasmáticos de teofilina. 6.- Para la instauración de una terapéuticos adecuada hay que tener presente independientemente del peso, medicación, hábitos alimenticios y el tabaco, la edad del paciente. 7.- Los requerimientos de teofilina en nuestros niños son menores que los de los niños americanos. En este punto coincidimos con los hallazgos de otros autores nacionales. 8.- En los adultos, los requerimientos de teofilina descienden a partir de los 45 años. 9.- Los efectos secundarios más frecuentemente observados por nosotros fueron los denominados en la literatura como efectos secundarios menores o “Cafeina Like” ya que nuestros pacientes no superaron el rango terapéutico teórico. Fueron leves, transitorios y no relacionados directamente con los niveles de teofilina pero generalmente aparecen por encima de un umbral de teofilinemia que hemos situado aproximadamente en 8 microgramos por mililitro. Estos efectos secundarios (la cefalea, otros signos de estimulación central y molestias digestivas fueron los más frecuentes) pueden ser parcialmente obviados con una metódica de dosificación progresiva. 10.- A pesar de la aplicación de una metódica de dosificación progresiva, hay un 20% de pacientes que no toleran niveles plasmáticos de teofilina dentro del rango terapéutico. 11.- Al realizar ajustes de dosis, el cambio de pico de teofilinemia se correlaciona significativamente con el cambio de dosis (r = 0,879) siguiendo una relación potencial con p < 0,01. 12.- En los preparados retard de teofilina y aminofilina estudiados por nosotros existen algunas diferencias en el comportamiento farmacocinético durante la noche con respecto al día: la hora del pico de teofilinemia se encuentra retrasada durante la noche respecto al día (p < 0,01) y el área bajo curva teofilinemia-tiempo es significativamente menor durante la noche con p < 0,05. 13.- Existe una fuerte correlación negativa (r = -0,803) entre la hora de pico nocturna y la relación área bajo curva nocturna/área bajo curva diurna con p < 0,01: el retraso de la hora del pico nocturno se correlaciona con la disminución del área bajo curva nocturno respecto al diurno. 14.- Existe correlación (r = 0,493) entre la diferencia pico-valle (fluctuación) y el nivel medio de las curvas de teofilinemia con p < 0,01. 15.- Al repetir las curvas de teofilinemia en el mismo paciente y con el mismo preparado pero con dosis diferentes y al comparar las curvas de día y noche en el mismo paciente comprobamos que hay gran variabilidad intrapaciente en la morfología de las curvas de teofilinemia con los preparados retard estudiados. 16.- Si tomamos la 5ª hora como hora de pico, existen un 35% de posibilidades de cometer error en la obtención de este dato. Si tomamos extracciones a las 3ª y 6ª y consideramos el pico de teofilinemia como el mayor de estos dos valores, la probabilidad de error es menor al 8%. 17.- No hemos encontrado diferencias significativas en las curvas de los distintos preparados.