Expresión inmunohistoquímica del oncogén ret/PTC, de los reguladores de la apoptosis (BCL-2, CASPASA-3 y P-53) e índice de proliferación celular Ki-67 en tumores oncocíticos

Abstract

Las neoplasias oncocíticas u oxifílicas se presentan en diversos órganos, como glándula tiroides, paratiroides, riñón y glándula salival. También en la mama se producen neoplasias de células oxifilícas, los tumores apocrinos, cuyas células no reúnen las mismas características de los oncocitos, pero guardan cierta semejanza.

En relación con la glándula tiroides, es bien conocido como en la tiroiditis de Hashimoto puede observarse un prominente cambio oncocítico (células de citoplasma granular fuertemente eosinófilo y abundante, que se traduce en un exceso de mitocondrias al microscopio electrónico). En estudios recientes, se ha demostrado que el anticuerpo, monoclonal o policlonal, dirigido específicamente contra la fracción tirosin-quinasa (TK) del proto-oncogén ret, permite detectar la expresión tanto del proto-oncogén como del oncogén activado mediante reordenamiento (ret-PTC), en tiroiditis de Hashimoto con o sin evidencia histológica de carcinoma papilar concomitante, siendo llamativa la inmunotinción positiva que muestran las células oncocíticas presentes en el cuadro histológico.

En este trabajo de Tesis Doctoral se decide estudiar una serie de tumores oncocíticos de distintos órganos, con el fin de detectar, por método inmunohistoquímico, la posible expresión de la proteína Ret en este tipo de tumores en distintas localizaciones. Para ello se aplican ambos anticuerpos en oncocitomas renales, tumores de células de Hürthle tiroideos, adenomas oxifílicos de paratiroides y tumores de Warthin de glándulas parótidfas. Se pretende probar la actividad TK, bien a nivel del producto del proto-oncogén o del propio oncogén, o bien acercar la interpretación de resultados previos a una reacción cruzada.

A través de este estudio también se pretende hacer una aproximación al mejor conocimiento de la naturaleza de la célula oncocítica.

Actualmente se interpreta el cambio oncocítico citoplásmico como un proceso degenerativo o un fenómeno de envejecimiento celular. Se ha demostrado que el ADN mitocondrial se encuentra fragmentado en este tipo de células, probablemente debido a un excesivo estado oxidativo. Este material genómico codifica para una quinta parte de las proteínas implicadas en el proceso de fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria mitocondrial, entre ellas la enzima citocromo-c-oxidasa (complejo IV). En este sentido se conoce que existe una estrecha relación entre los cambios oncocíticos celulares y la presencia de defectos moleculares en el ADN mitocondrial, así como con alteraciones en el metabolismos de las mitocondrias, incluyendo la sobreexpresión de proteínas reguladoras, mutaciones y/o delecciones en el ADN mitocondrial, y el déficit de la enzima citocromo-c-oxidasa. En particular, se ha demostrado este déficit enzimático en células oxifílicas de glándulas paratiroides y de la tiroiditis de Hashimoto, interpretándose como una consecuencia de la fragmentación del ADN mitocondrial que codifica para dicha proteína.

En resumen, estudiando en células oxifílicas de distintos orígenes, se intenta probar la expresión inmunohistoquímica de TK en todos ellos, o bien abogar por una posible reacción cruzada o por otras interpretaciones en caso de que los resultados no sean homogéneos. A su vez, los datos obtenidos se podrán relacionar con la actividad mitocondrial, dependiente o no de la sobreexpresión de proteínas reguladoras, tratando de involucrar en la interpretación la capacidad apoptótica de estas células, la cual podrá ser valorada a través de determinados factores que intervienen en el proceso y que pueden ser identificados por método inmunohistoquímico.

Las neoplasias oncocíticas u oxifílicas se presentan en diversos órganos, como glándula tiroides, paratiroides, riñón y glándula salival.

En este trabajo de Tesis Doctoral se decidió estudiar una serie de tumores oncocíticos de distintos órganos, con el fin de detectar, por método inmunohistoquímico, la posible expresión de la proteína RET. Para ello se aplicaron los anticuerpos monocional y policional en 6 onocitomas renales, 28 tumores de células de Hürthle tiroideos, 3 adenomas oxifílicos parotiroideos y 29 tumores de Warthin parotídeos.

La inmunorreacción resultó positiva en el 100% de los casos e implicaba, al menos, el 90% del área tumoral. Fue más intensa para los oncocitomas y tumor de Warthin y ligeramente más débil para el adenoma oxifílico de paratiroides.

Esta sobreexpresión de la proteína RET es lógica en tumores de células de Hürthle del tiroides, donde está demostrado reordenamiento ret/PTC. De distinta manera, en los casos de paratiroides, riñón y parótida, se cuestionan estos resultados, pues no está demostrado éste reordenamiento. Probablemente se trate de una reacción cruzada con una proteína distinta, pues no hay que olvidar que la células oncocítica muestra avidez por gran cantidad de anticuerpos.

Asímismo, se cuestiona la relación causal entre la tiroiditis de Hashimoto y el carcinoma papilar de tiroides, pues diferentes trabajos se contradicen sobre si ésta tiroiditis se asocia a reordenamiento ret/PTC o no.

Actualmente se interpreta el cambio oncocítico citoplásmico como un proceso degenerativo o un fenómeno de envejecimiento celular.

A través de este estudio también se ha pretendido hacer una aproximación al mejor conocimiento de la naturaleza de la célula oncocítica, valorando su capacidad apoptótica, mediante la determinación inmuohistoquímica de proteínas reguladoras (Bcl-2, caspasa-3).