Inmunidad celular específica de citomegalovirus en receptores de trasplante de bajo riesgo de enfermedad por citomegalovirus. Cronología y aplicabilidad en el tratamiento anticipado

Abstract

Citomegalovirus es la causa más frecuente de infección en los receptores de trasplante de órgano sólido (TOS). A pesar de los avances en las estrategias de manejo y prevención, la infección por CMV continúa siendo una de las complicaciones más comunes, con tasas significativas de morbilidad y en ciertos casos de mortalidad. Además, CMV está asociado con numerosos efectos indirectos, tales como el rechazo, la pérdida del injerto, las infecciones oportunistas y otros efectos específicos en cada órgano trasplantado. Reducir el número de enfermedades por CMV al tiempo que se limita al máximo el uso de tratamientos antivirales potencialmente tóxicos es el principal objetivo de la prevención de la enfermedad por CMV. Para ello la estratificación del riesgo de enfermedad por CMV en el receptor de trasplante es crucial. La variable más utilizada para definir el riesgo de un receptor de trasplante es la presencia de anticuerpos frente a CMV antes del trasplante (R+). Los receptores de TOS de bajo riesgo para la infección por CMV (R+) parten de una situación ventajosa respecto a los receptores de alto riesgo (D+/R-), ya que debido a una infección previa han desarrollado anticuerpos específicos frente a CMV. Sin embargo, existe un porcentaje considerable de pacientes de bajo riesgo que desarrollan infección, y/o enfermedad por CMV, evidenciando que existen otros factores que contribuyen al riesgo El desarrollo de estrategias terapéuticas como la profilaxis universal y el tratamiento anticipado, basadas en el uso de antivirales específicos frente al virus, ha supuesto una reducción significativa en las tasas de infección y enfermedad en los receptores de TOS. En los receptores renales, hepáticos y cardíacos de bajo riesgo de enfermedad, la estrategia recomendada es el tratamiento anticipado. Esta estrategia presenta varias ventajas sobre la profilaxis universal, destacando la administración de tratamiento antivírico exclusivamente tras la detección de carga viral, evitando así tratamientos innecesarios y la toxicidad asociada a estos fármacos. Además, se ha propuesto que la estrategia de tratamiento anticipado podría facilitar la adquisición de respuesta inmune específica de células T frente a CMV en los pacientes de alto riesgo. La respuesta inmune mediada por células T frente a CMV representa el mecanismo de defensa más importante frente a la infección viral. En múltiples estudios se ha observado una correlación entre la replicación viral y la producción de IFNγ por las células T CD4+ y CD8+ específicas de CMV. Por tanto, se ha propuesto que el análisis de la respuesta inmune celular específica frente a CMV podría proporcionar una medida más directa y precisa de la capacidad del paciente de controlar la replicación del virus y, junto a la monitorización por PCR a tiempo real, constituiría una opción óptima para la individualización de la estrategia preventiva a seguir. Hasta ahora no hay estudios clínicos que demuestren que la monitorización de la respuesta inmune específica del paciente concreto es útil para la toma decisiones en el tratamiento anticipado en pacientes de bajo riesgo de infección por CMV. Asimismo, hay pocos datos disponibles que muestren la influencia de la inmunidad celular o la respuesta inmune adaptativa de linfocitos B y T en este grupo de enfermos. El objetivo principal de la presente tesis es comprobar si la respuesta inmune celular específica frente a CMV constituye un buen predictor del control espontáneo de la infección por CMV y puede utilizarse para la toma de decisiones para la indicación de tratamiento anticipado en el receptor de órgano sólido de bajo riesgo de enfermedad por CMV. Para ello, en primer lugar se plantea conocer la cronología de la respuesta inmune específica de células T frente a CMV en los pacientes de bajo riesgo de enfermedad por CMV de la cohorte estudiada. En segundo lugar, definir si existe un umbral de respuesta inmune con efecto terapéutico a partir del cual el paciente puede controlar espontáneamente la viremia por CMV. En tercer lugar, valorar la respuesta inmune específica como factor de riesgo de enfermedad por CMV. Y, por último, definir un punto de corte de carga viral de CMV para el inicio del tratamiento antiviral en función de la respuesta inmune celular específica en pacientes de bajo riesgo de enfermedad por CMV. En conclusión, con los resultados de esta tesis se podrá identificar qué pacientes van a controlar espontáneamente la viremia de CMV tras el trasplante con muestras obtenidas inmediatamente antes del trasplante, a las 2 semanas y a las 4 semanas y en pacientes sin inmunidad establecer un punto de corte para el inicio de tratamiento antiviral anticipado.