Borilación C(sp2)-H de arenos: desarrollo y aplicaciones

Abstract

Los objetivos fundamentales de esta tesis doctoral se enmarcan en el área de la catálisis mediada por metales de transición, concretamente en los campos de la funcionalización C-H en sistemas aromáticos y la síntesis asimétrica mediante reacciones de acoplamiento cruzado de tipo Suzuki-Miyaura. En el capítulo I se describe una nueva metodología para la borilación C-H de arenos dirigida por funciones nitrogenadas. Empleando catalizadores de Ir modificados basados en un diseño racional, la estrategia presenta como elemento clave la utilización de ligandos nitrogenados hemilábiles, capaces de generar temporalmente las vacantes de coordinación necesarias para habilitar los efectos directores. Empleando ligandos piridino–hidrazona con potencial hemilabilidad se han llevado a cabo borilaciones orto-selectivas empleando arilpiridinas(isoquinolinas) y N,N-dimetilhidrazonas aromáticas como sustratos. Los ésteres borónicos obtenidos han demostrado ser intermedios sintéticos valiosos en varias transformaciones de interés. Adicionalmente, el desarrollo de ligandos modificados ha permitido llevar a cabo estas borilaciones empleando pinacolborano como reactivo, con un mayor nivel de economía atómica. Finalmente, la técnica ha permitido llevar a cabo un proceso de orto,orto-diborilación de N,N-dimetilhidrazonas aromáticas, que combinada con una funcionalización disimétrica representa un proceso muy eficiente de síntesis de compuestos aromáticos polifuncionales. En el capítulo II, los productos de borilación de 1-aril isoquinolinas obtenidos en el capítulo I han sido utilizados como sustratos en reacciones de Suzuki-Miyaura asimétrica con haluros de arilo, proceso que representa un caso singular de resolución cinética dinámica. Estas reacciones se han llevado a cabo empleando catalizadores de Pd(0) basados el ligandos con quiralidad axial de tipo MOP. El sistema mejor sistema hasta el momento contiene adicionalmente fosfinas P-estereogénicas, que han conducido al producto de acoplamiento deseado con excesos enantioméricos de hasta el 68%. Esta línea de investigación supone una contribución a las escasas aproximaciones para la síntesis asimétrica de heterobiarilos.

The central objectives of this Doctoral Thesis lie in the broad field of transition–metal catalyzed transformations directed towards organic synthesis, and more specifically in C–H functionalization reactions and asymmetric catalysis using Suzuki-Miyaura cross–coupling reactions. Chapter I describes a new methodology for the nitrogen–directed C–H borylation of arenes. A rational design led to the use of modified Ir catalysts containing hemilabile N/N ligands. The strategy relies on the temporary generation of coordination vacancies necessary to enable the required directing effects. Thus, using pyridino–hydrazones as the hemilabile ligands, the desired ortho-selective Ir-catalyzed borylation has been performed using 2-arylpyridines(isoquinolines) and aromatic N,N-dimethylhydrazones as substrates. The borylated products have demonstrated a high synthetic value, being easily transformed into products of interest. Additionally, the development of modified, more efficient ligands allowed the use of pinacolborane as the borylation reagent, thereby increasing the atom economy of the process. Finally, this technique has been applied to the ortho,ortho'-diborylation of N,N-dimethylhydrazones, that, combined with a sequential dissymmetric functionalization with two different electrophiles, provides a very efficient route to densely functionalized arenes. In Chapter II, the 2'-borylated 1-arylisoquinolines obtained in Chapter I have been used as substrates in asymmetric Suzuki-Miyaura cross–couplings with aryl halides, in a process that represent a singular case of dynamic kinetic resolution (DKR). These reactions have been performed using Pd(0) catalysts with axially chiral MOP-type ligands. The best ligands to date contain additional P-stereogenic phosphines, leading to coupling products with enantiomeric excesses of up to 68%. This method constitutes a contribution to the few available methods for the asymmetric synthesis of heterobiaryls.