Química Orgánica
https://hdl.handle.net/11441/11490
2024-03-29T01:40:16ZComplejos de níquel con ligandos dialquiterfenil fosfinas. Aplicaciones catalíticas en reacciones de ciclotrimerización de alquinos y de acoplamiento cruzado.
https://hdl.handle.net/11441/149061
Complejos de níquel con ligandos dialquiterfenil fosfinas. Aplicaciones catalíticas en reacciones de ciclotrimerización de alquinos y de acoplamiento cruzado.
Los trabajos que se describen en esta Tesis Doctoral se centran en la síntesis de
complejos de Ni(0) y Ni(II) estabilizados con ligandos dimetilterfenil fosfinas y en el estudio de
la reactividad quím ica de estas especies, con especial énfasis en sus aplic aciones catalíticas en
reacciones de formación de enlaces C C y C heteroátomo.
Esta Memoria está dividida en tres capítulos. En el primero de ellos se describe la
preparación de complejos de Ni(0) d e composición [NiP 2 ] con ligandos terfenil fosfinas y
te rfenilfosf onito . Estos compuestos tan insaturados coordinativamente son muy poco
habituales en la química de Ni(0), particularmente con ligandos fosforado s, habiéndose
descrito algunos ejemplos con li gandos bidentados, de manera muy reciente con las biaril
fosfinas de Buchwald. En las estructuras moleculares de estos compuestos en el estado sólido
se observa que uno de los ligandos fosforado adopta un modo de coordinación
pseudobidentado, k 1 P, ƞ 2 C areno , que estabiliza al centro metálico en geometría no lin eal (Figura
1) Sin embargo, en disolución, todos exhiben un comportamiento fluxional como consecuencia
del intercambio entre los anillos laterales coordi nados y libres de ambos ligandos fosfo rados.
El
complejo [Ni(PMe 2 Ar Ph2
2 ]], 1 L1 , reacciona con una variedad de moléculas
insaturadas como CO, diolefinas y alquinos. En particular, con alquinos terminale s el complejo
[Ni(PMe 2 Ar Ph2
2 cataliza la reacción de ciclotrim erización de manera quimio y regioselectiva,
obteniéndose los are nos trisustituidos con muy buenos rendimientos, en tiempos de reacción
muy cortos y con cargas de catalizador muy bajas ( Esquem a 1).
Complejos de níquel con ligandos dialquilterfenil fosfinas. Aplicaciones catalíticas en reacciones de
ciclotrimerización de alquinos y de acoplamiento cruzado.
Sin embargo, el complejo [Ni(PMe2ArPh2)2] es menos reactivo en la ciclotrimerización
catalítica de alquinos internos. La razón de esa menor actividad está relacionada con la
facilidad con la que se adiciona uno de los enlaces C-H en orto de un anillo lateral del
fragmento terfenilo al alquino coordinado, generando un complejo con un ligando olefina, que
es inactivo en la catálisis (Esquema 2).
El complejo 1-L1 ha demostrado su competencia catalítica en reacciones de
cicloadición [2+2+2] de diinos y nitrilos para formar piridinas fusionadas y en las reacciones de
hidroarilación de alquinos internos con ácidos borónicos para formar olefinas altamente
sustituidas.
En el capítulo 2 se estudian las reacciones de adición oxidante de haluros de arilo al
complejo [Ni(PMe2ArPh2)2], 1-L1. Estas reacciones conducen al aislamiento de las especies de
composición trans-[Ni(Ar)X(PMe2ArXyl2)2] (Esquema 3). La reactividad de 1-L1 frente a los
diferentes ArX sigue el orden esperado: I > Br > Cl.
Complejos de níquel con ligandos dialquilterfenil fosfinas. Aplicaciones catalíticas en reacciones de
ciclotrimerización de alquinos y de acoplamiento cruzado.
El complejo 1-L1 no reacciona con ArF en ninguna de las condiciones de reacción
encontradas para los otros haluros de arilo. Sin embargo, cuando se emplean arenos
perfluorados se observa la reacción de activación de uno de los enlaces C-F con formación de
productos de composición trans-[Ni(ArF)F(PMe2ArXyl2)2]. Estas reacciones tienen lugar a la
temperatura ambiente o calentando a temperaturas suaves de 40 C. Teniendo en cuenta la
facilidad con la que el complejo de Ni(0) activa los enlaces C-F de estos sustratos, y la escasez
de protocolos basados en níquel para obtener biarilos parcialmente fluorados, se ha
desarrollado un protocolo catalítico para el acoplamiento C-C del tipo Suzuki-Miyaura entre
arenos polifluroados y ácidos (hetero)aril borónicos .
Por último, el tercer capítulo de la Tesis está dedicado al desarrollo de un sistema
catalítico basado en níquel para las reacciones de arilación de tioles, para las que se conocen
muy pocos protocolos basados en este metal. En primer lugar se ha preparado una familia de
complejos de Ni(II) de composición [Ni(alilo)Cl(PMe2Ar’)] estabilizados por ligandos
dimetilterfenil fosfinas con diferentes sustituyentes en los anillos laterales del fragmento
terfenilo.
Todos los complejos preparados muestran una excelente actividad catalítica en las
reacciones de arilación de tioles con yodo y bromo arenos, los electrófilos más habituales
empleados en los acoplamientos C-S. Sin embargo, estos precatalizadores de Ni(II) muestran
una buena reactividad en las reacciones de acoplamiento C-S empleando cloruros de arilo, y
Complejos de níquel con ligandos dialquilterfenil fosfinas. Aplicaciones catalíticas en reacciones de
ciclotrimerización de alquinos y de acoplamiento cruzado.
sobre todo, cuando se emplean aril tosilatos como sustratos. Este es el primer Este es el primer ejemplo de un sistema catalítico basado en níquel para el acoplamiento de aril tosilatos y tioles.
Por otra parte, se han implementado procedimientos para la formación de dos enlaces
C-heteroátomo (C-S y C-N), con una exquisita selectividad, en un solo paso de reacción y
empleando un único sistema catalítico.
2023-07-07T00:00:00ZNuevos ligandos fosforados voluminosos y sus complejos mono- y dinucleares de platino: síntesis, propiedades y estudios computacionales
https://hdl.handle.net/11441/147946
Nuevos ligandos fosforados voluminosos y sus complejos mono- y dinucleares de platino: síntesis, propiedades y estudios computacionales
Esta tesis doctoral tiene como hilo conductor los ligandos fosforados consustituyentes voluminosos, tratando de la síntesis de varias familias de estos ligandos, desus complejos (principalmente de platino) y de la reactividad especifica que les confieren. Junto con un enfoque típicamente experimental, se han empleado métodos computacionalespara la evaluación de las propiedades estéricas de los ligandos y para la interpretacióndelos mecanismos de algunas de las reacciones observadas y del enlace en los complejos másinusuales. La tesis se divide en dos capítulos estructurados cada uno en tres partes:
introducción, materiales y métodos y discusión de resultados. El capítulo I describe en primer lugar un estudio computacional de las propiedadesestéricas de diferentes ligandos fosforados, protagonizado por las dialquil terfenilfosfinas, una familia de compuestos a los que nuestro grupo de investigación ha dedicado variosaños de trabajo, y ampliado a otros ligandos fosforados voluminosos sustituidos con gruposterfenilo, los terfenilfosfonitos. Se han seleccionado una serie de descriptores queaprovechan las técnicas computacionales para poder evaluar las propiedades de los ligandosde forma rápida y eficiente: ángulo de cono de Tolman (TCA), volumen enterrado (%Vbur)
y ángulo sólido (ECA). En el capítulo II se describe la síntesis y caracterización de una variedad de nuevosligandos fosfonito (R’P(OR)2) y fosforamida (R’PNHCOR). Para su elección, se partiódel
supuesto de que sus propiedades electrónicas conferirían a sus compuestos una reactividaddiferente a la de sus análogos con fosfinas ya estudiados en nuestro grupo de investigación. Utilizando los precursores PtMe2(-SMe2)2 y PtCl2 se han sintetizado una serie decomplejos de Pt
II estabilizados por los ligandos mencionados y se ha estudiadosureactividad. De esta forma, y comparando los resultados con los obtenidos con las dialquil
terfenilfosfinas, en este capítulo se muestra como los ligandos fosfonito con un grupoterfenilo inducen una reactividad a sus complejos de platino muy distinta a la de susanálogos con fosfinas, debido a su menor basicidad y diferentes propiedades estéricas, deacuerdo con los resultados del capítulo I. Se ha trabajado también en la optimizacióndevarias rutas sintéticas para la obtención de diferentes especies de Pt0 estabilizadas conligandos fosfonito, además de estudiar la reactividad de estos complejos mediante sureacción con moléculas pequeñas, como CO, H2 y diferentes alquenos y alquinos. Losresultados de estas investigaciones se exponen en el capítulo II.
2023-06-16T00:00:00ZDesarrollo y diversificación de sistemas catalíticos basados en hidrozonas. Aplicaciones en catálisis asimétrica
https://hdl.handle.net/11441/146196
Desarrollo y diversificación de sistemas catalíticos basados en hidrozonas. Aplicaciones en catálisis asimétrica
El objetivo principal de esta Tesis Doctoral se ha centrado en el desarrollo de estrategias sintéticas basadas en el empleo de hidrazonas como reactivos, en combinación con métodos de activación organocatalíticos (aminocatálisis) o por catálisis de Pd(II). Además, en este último contexto las hidrazonas tienen un papel esencial como ligandos nitrogenados enantiopuros.
Capítulo I: Contiene una introducción de las principales características de las hidrazonas, sus diferentes patrones de reactividad y aplicaciones en catálisis asimétrica.
Capítulo II: En él se demuestra que α-cetohidrazonas y γ-cetohidrazonas α,β-insaturadas son pronucleófilos adecuados en reacciones aldólicas cruzadas asimétricas con trifluorometilcetonas. Dichas reacciones están catalizadas por una sal formada a partir de una amina primaria derivada de quinidina y ácido salicílico en proporción 1:2. Además, la alta funcionalidad de los alcoholes trifluorometilados obtenidos mediante esta metodología, junto con transformaciones características del grupo hidrazono, han posibilitado el acceso a ácidos carboxílicos, compuestos 1,4-dicarbonílicos y γ-cetoácidos fluorados, precursores clave para la síntesis de moléculas con actividad biológica.
Capítulo III: Se presentan los nuevos avances llevados a cabo en reacciones de adición enantioselectiva de ácidos arilborónicos a N-carbamoilhidrazonas, catalizadas por Pd(II) y ligandos piridinohidrazona. Estas reacciones se desarrollan con dos familias diferentes de N-carbamoilhidrazonas, unas derivadas de aldehídos alifáticos y otras derivadas de formilfosfonato de dietilo. Para el primer caso, el diseño de ligandos piridinohidrazona de nueva generación resultó fundamental para obtener α-arilmonoalquilhidrazinas con buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades (>99% ee para productos α-aril-orto-sustituidos). Además, la posterior desprotección del grupo benciloxicarbonil (Cbz) proporcionó las correspondientes hidrazinas libres, precursores directos para la síntesis de 1,2-diaza-heterociclos, hidrazidas derivadas de aminoácidos y otras moléculas de interés biológico. Para el segundo caso, las propiedades estructurales intrínsecas a las N-carbamoilhidrazonas derivadas de formilfosfonato de dietilo, condujeron a la obtención de α-aril-α-hidrazinofosfonatos con excelentes enantioselectividades (96-99% ee).
2023-03-29T00:00:00ZSynthesis of new nampt inhibitors as potential anti-cancer drugs. An approach to antibody-drug conjugates
https://hdl.handle.net/11441/143322
Synthesis of new nampt inhibitors as potential anti-cancer drugs. An approach to antibody-drug conjugates
Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) catalyzes the rate-limiting step in the biosynthesis of Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+), a cofactor essential for several cellular processes. NAD+ is involved in important biological processes such as energy metabolism, sirtuin function, DNA repair machinery and intracellular oxidative stress. Cancer cells are highly dependent on NAMPT activity for proliferation due to an increased metabolism and a high activity of NAD+-consuming enzymes. NAMPT represents an interesting target for the development of anticancer drugs given that this enzyme is overexpressed in different types of tumours and that NAMPT expression appears to be related with tumour progression. In this thesis, we present the synthesis and biological evaluation of a library of new NAMPT inhibitors. The compounds showed excellent in vitro anticancer activity in MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells and in several haematological cancer cell lines (in the picomolar range). Some candidates exhibited a much higher cytotoxicity than that showed by reference compound FK866. However, when the lead compounds were assayed in in vivo xenograft mouse models, unfortunately, there was not a good correlation between the in vitro results and the in vivo activity. For that reason, we accomplished structural modifications of the most promising candidates to provide these molecules with a chemical function that could act as a handle for the preparation of antibody-drug-conjugates (ADCs). An ADC consists of a potent cytotoxic compound (payload) that is bioconjugated to a tumour-targeted antibody by a chemical linker. This type of conjugates can deliver the cytotoxic payload directly to tumour cells while sparing healthy cells. Two different approaches have been followed: (1) preparation of ADCs using classical peptide linkers; (2) development of a new strategy of drug-release based on the chemistry of oxanorbornadienes (ONDs) that could be used for the preparation of novel ADCs. The first approach allowed the preparation of six new ADCs, by combination of the new modified NAMPT inhibitors with several classical enzymatically cleavable linkers. Finally, in order to validate the strategy of glutathione-triggered release of cytotoxic drugs in OND systems, we explored the reactivity of simple models of oxanorbornadienic thiovinylsulfones. We have demonstrated that these OND systems can suffer a fragmentation reaction via a two-reaction sequence and therefore, could be used as innovative linkers in drug delivery strategies.
2023-01-27T00:00:00Z