Jiménez-Mejías, Manuel EnriqueSmani, Younes2025-03-182025-03-182024-11-18Vila Domínguez, A. (2024). Uso de agentes anticancerígenos como estrategia antimicrobiana para el tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.https://hdl.handle.net/11441/170498El incremento de bacterias multirresistentes y la dificultad para encontrar tratamientos eficaces para estas infecciones representan un problema a nivel global. Entre los patógenos más preocupantes están los bacilos gramnegativos (BGNs), como Acinetobacter baumannii, y Escherichia coli. En los últimos años, la investigación y el desarrollo de nuevos antimicrobianos para combatir estos patógenos multiresistentes se ha convertido en una prioridad crítica. Debido al alto costo económico, el tiempo necesario y la baja rentabilidad asociada al desarrollo de nuevos antibióticos, sumado a la rápida aparición de resistencias, se están buscando activamente nuevas alternativas terapéuticas. Esta Tesis Doctoral se centra en un enfoque novedoso llamado "reposicionamiento de fármacos" el cual implica la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas para medicamentos ya utilizados en la práctica clínica real. El objetivo principal de esta tesis fue estudiar la eficacia, así como el mecanismo de acción de los metabolitos del tamoxifeno, un fármaco anticancerígeno empleado en el tratamiento del cáncer de mama. En primer lugar, se demostró que los metabolitos del tamoxifeno eran capaces de provocar cambios en la membrana celular en A. baumannii y E. coli a través del aumento de permeabilidad, la alteración de proteínas de membrana externa, especialmente en la porina OmpW y modificaciones estructurales. Posteriormente, el estudio de un modelo bacteriano que carecía de OmpW reveló que estos microorganismos mostraban una mayor resistencia a los metabolitos del tamoxifeno. Esto sugiere que la porina OmpW juega un papel crucial en el mecanismo de acción bacteriano. Con relación a la actividad antimicrobiana de los metabolitos del tamoxifeno, se demostró que estos potenciaban el efecto de la colistina y tigeciclina en cepas clínicas de A. baumannii y E. coli en un modelo de neumonía experimental. De igual manera, se demostró que el N-desmetiltamoxifeno, metabolito mayoritario en suero murino, también presentó eficacia en la terapia combinada con colistina y tigeciclina en un modelo de neumonía experimental causado por A. baumannii y E. coli. En resumen, esta tesis doctoral proporciona nuevos conocimientos sobre el uso del tamoxifeno y sus metabolitos como una nueva estrategia para el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por cepas multirresistentes de A. baumannii y E. coli.application/pdf226 p.spaAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccess