Japón Rodríguez, Miguel ÁngelSáez Torres, CarmenGonzález-Moreno, Mónica2025-09-252025-09-252025-06-26González-Moreno, M. (2025). Miméticos BH3 como nueva estrategia terapéutica en el cáncer de vejiga: Evaluación de su combinación con cisplatino e inhibidores de CDK4/6. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.https://hdl.handle.net/11441/177199El cáncer de vejiga, con alta tasa de recurrencia y mortalidad, presenta grandes desafíos en el tratamiento, especialmente en casos músculo-invasivos donde la resistencia al cisplatino reduce significativamente la supervivencia. Para abordar este problema, se investigan nuevos enfoques terapéuticos, destacando a Mcl-1, una proteína antiapoptótica sobreexpresada en este tipo de cáncer, como biomarcador clave. Recientemente, se ha identificado a Mcl-1 como diana senolítica, lo que ha impulsado el desarrollo de inhibidores como el s63845, capaz de eliminar células senescentes responsables de la recidiva. En este estudio, se demuestra que los miméticos BH3 ABT-737 y obatoclax, utilizados conjuntamente, reducen la viabilidad y provocan muerte celular apoptótica en líneas celulares de cáncer de vejiga, mostrando eficacia como tratamiento en este tipo de tumor sólido. Además, se analiza la expresión de Mcl-1 y Bcl-xL en biopsias de pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo, encontrando que el 60%de los pacientes presentan sobreexpresión de estas proteínas, lo que sugiere que los miméticos BH3 podrían ser una terapia prometedora, tanto en monoterapia como en combinación con cisplatino. Estos miméticos también sensibilizan las células al cisplatino de forma dependiente de la línea celular, y se demuestra su efectividad en cultivos 3D mediante la formación de tumoresferas. Además, se analiza el impacto de los miméticos BH3 en la vía CDK4/6, demostrando que el inhibidor de quinasa Palbociclib induce senescencia celular. En combinación con el inhibidor selectivo de Mcl-1, s63845, se observa una drástica reducción de la viabilidad celular y muerte por apoptosis. La proteína FOXM1, implicada en el bloqueo de la senescencia, juega un papel crucial en la respuesta a este tratamiento combinado. La disminución de FOXM1 aumenta la eficacia del tratamiento, y la sobreexpresión de ?-TrCP, proteína que a su vez regula la expresión de FOXM1, mejora la respuesta terapéutica. Al silenciar ?-TrCP, se incrementan los niveles de FOXM1, lo que reduce la senescencia celular. Los tratamientos fueron validados en esferoides tumorales 3D obtenidos de biopsias de pacientes, mostrando que la combinación de los miméticos BH3 con cisplatino elimina totalmente los esferoides. Asimismo, Palbociclib induce eficazmente la senescencia celular en estos modelos, y el uso de s63845 elimina las células senescentes inducidas por este tratamiento. Estos enfoques, validados en modelos más representativos de la realidad in vivo, refuerzan la relevancia de los mecanismos estudiados como posibles dianas terapéuticas en el tratamiento del cáncer de vejiga.application/pdf198 p.spaAttribution-NonCommercial 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccess