López Lázaro, MiguelBurgos Morón, Estefanía2025-06-252025-06-252025-03-21Díaz Ortega, P. (2025). Dietas artificiales para el tratamiento de cánceres metastásicos. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.https://hdl.handle.net/11441/174656Esta tesis doctoral se enmarca en un proyecto de investigación aplicada cuyo objetivo final es desarrollar dietas artificiales para tratar pacientes con cánceres metastásicos. Las estadísticas del cáncer en países desarrollados indican que una de cada tres personas tendrá cáncer y que una de cada cuatro morirá por la enfermedad. La mayoría de muertes por cáncer se producen en pacientes con metástasis. Siempre se ha considerado que la única forma de eliminar las células cancerosas deslocalizadas de un paciente con metástasis es administrar fármacos que lleguen a estas células a través del torrente sanguíneo. Sin embargo, las altas tasas de mortalidad en pacientes con cáncer metastásico indican que este objetivo no suele alcanzarse. Además, mientras se administran estos fármacos, los pacientes siguen consumiendo su dieta habitual, que proporciona a las células cancerosas todos los nutrientes que estas necesitan para sobrevivir y proliferar. Ningún tipo de célula cancerosa puede sobrevivir y proliferar sin recibir ciertos nutrientes a través de la dieta. Basándonos en este hecho, hemos desarrollado una nueva estrategia para tratar a pacientes con metástasis: en lugar de usar fármacos, cambiamos temporalmente su dieta normal por una dieta artificial en la que manipulamos los niveles de ciertos nutrientes. Una dieta artificial es aquella que no puede obtenerse combinando alimentos, y requiere su preparación en el laboratorio mediante la mezcla de cantidades precisas de distintos nutrientes. El principal objetivo de esta tesis ha sido desarrollar dietas artificiales más eficaces que los tratamientos actualmente utilizados en pacientes con cáncer metastásico. Para evaluar la actividad anticancerosa de estas dietas, hemos seguido una metodología directa y basada en las necesidades de estos pacientes. Esta metodología consiste en utilizar modelos de ratones con cáncer metastásico para determinar si nuestras dietas incrementan su supervivencia más que los tratamientos disponibles en la actualidad. En una primera fase de esta tesis doctoral, escaneamos la actividad anticancerosa de 37 dietas en al menos un modelo animal de cáncer metastásico. En la mayoría de las dietas, modificamos los niveles de diversos aminoácidos y realizamos cambios en la cantidad y tipo de aceite utilizado en su preparación. Varias dietas mostraron una eficacia comparable o superior a la de fármacos empleados en pacientes con metástasis. Tras una revisión bibliográfica sobre el efecto anticanceroso de la restricción de minerales en modelos de cáncer, diseñamos varias dietas que carecían de selenio, zinc, cobre y/o manganeso. El resultado más relevante de esta primera fase se obtuvo con una dieta sin selenio, que incrementó la supervivencia en tres modelos murinos de cáncer metastásico con ratones inmunocompetentes. La dieta formulada sin selenio mostró actividad anticancerosa en ratones C57BL/6JRj inoculados en la cavidad intraperitoneal con células de cáncer de ovario ID8 Trp53-/-, y en ratones BALB/cAnNRj inoculados por vía intravenosa con células de cáncer de colon CT26.WT o con células de cáncer de mama triple negativo 4T1. En una segunda fase de la tesis, seleccionamos una dieta artificial candidata para ensayos clínicos, y ésta se adaptó para uso humano, eliminando componentes no aprobados para consumo dietético, e incorporando otros componentes para mejorar su textura y sabor. Varios experimentos en ratones con metástasis mostraron que estas modificaciones no afectaban de forma negativa a la eficacia de la dieta final. Tras fabricarse por un laboratorio farmacéutico en cantidades suficientes para usarse en varios pacientes con cáncer, se comprobó en ratones sanos y con cáncer metastásico que la dieta mantenía su seguridad y eficacia.application/pdf191 p.spaAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccess