López López, ÓscarMerino Montiel, Penélope2025-03-312025-03-312024-12-11Martínez Lara, R.I. (2024). Diseño y evaluación de nuevas plataformas basadas en productos naturales frente a enfermedades degenerativas. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.https://hdl.handle.net/11441/171173La tesis se estructura en tres bloques donde se aborda el desarrollo de nuevos productos con potencial actividad antitumoral.En el primer bloque, se describe la preparación de derivados de ácido oleanólico (OA), un triterpenoide pentacíclico con potencial antitumoral. Se abordó la derivatización del OA a través de la posición C-3 (grupo hidroxilo) y C-28 (ácido carboxílico), empleando dos aproximaciones distintas. Por un lado, se llevó a cabo la preparación de 9 híbridos OA-cumarina empleando un espaciador hidrocarbonado en las posiciones C-28 del OA y C-7 de la cumarina. Estos 9 compuestos fueron evaluados in vitro frente a 6 líneas de tumores sólidos humanos, donde solo el compuesto 4 presento actividad antiproliferativa frente a la línea tumoral HeLa (cáncer de cérvix, GI50= 7.0 µM), con una potencia sensiblemente superior a la abiraterona. En una segunda aproximación, se combinó al OA con selenocianato. Se incorporó el residuo organoselénico tanto en la posición C-3 como C-28 del OA, empleando cadenas hidrocarbonadas y p-fenileno como espaciador, además de C-3 del OA libre o acetilado, que dio lugar a 14 híbridos, los cuales presentaron actividad antiproliferativa in vitro prometedora. Los derivados sustituidos en C-28 con espaciadores de hasta 6 carbonos y posición C-3 libre fueron los más potentes en el rango micromolar bajo (GI50=1.3?2.4 µM), lo que representó un aumento hasta 19 veces su actividad con respecto al OA y 77 veces más potentes que la abiraterona. Estudios mediante técnicas de imagen holotomográfica 3D en células vivas revelaron la inducción de necrosis en células tumorales, que podría deberse a problemas en la replicación celular durante la fase S. Igualmente, en un estudio in vivo empleando Caenorhabditis elegans, se observó la reducción de la línea germinal tumoral, por un posible efecto citostático. En el segundo bloque, se abordó la obtención de agentes antiproliferativos mitocondriotrópicos, con selectividad hacia células tumorales. Se combinó dos fragmentos fundamentales, un núcleo central de p-aminofenol unido a un residuo selenocianato (actividad antiproliferativa) y, por otro lado, un catión lipofílico (vector) selectivo hacia las mitocondrias de células tumorales, dando lugar a 8 derivados modificando la naturaleza, tipo y longitud del conector (cadena hidrocarbonada, tiourea, amida) y la naturaleza del catión lipofílico (trifenilfosfonio, piridinio, quinolinio, N-metilimidazolio, rodamina B). Se evaluó la actividad antiproliferativa sobre 6 líneas celulares de tumores sólidos, donde los compuestos con cationes de tipo trifenilfosfonio y rodamina fueron en el caso del compuesto 25, hasta 9 veces más potente que el fármaco de referencia, mientras que la adición del grupo selenocianato a la rodamina permitió aumentar su actividad hasta 11 veces en líneas celulares resistentes a multifármacos. Finalmente, se describe la preparación de 10 inhibidores duales de anhidrasas carbónicas y NAMPT, enzimas sobreexpresadas en tumores, consideradas dianas terapéuticas de interés frente al cáncer. El diseño de estos inhibidores consistió en un fragmento heterocíclico mimético de NAM (piridina sustituida en C-3/C-4), un grupo enlazante (cianoguanidina, tiourea o amida), un espaciador (hexametileno) y un grupo cola (cumarinas sustituidas en C-3 y C-4). Los ensayos de inhibición sobre anhidrasas carbónicas indicaron que todos los derivados fueron inhibidores potentes de las isoformas CA IX y CA XII, involucrados en procesos tumorales, en el rango nanomolar-submicromolar. Respecto a su actividad antiproliferativa, el empleo de cianoguanidinas en C-4 y tioureas en C-3 del fragmento de piridina, así como cumarinas dimetiladas proporcionó las mejores actividades en la mayoría de las líneas celulares evaluadas. Próximamente, se llevará a cabo la evaluación como inhibidores de NAMPT de los derivados cabeza de serie.application/pdf349 p.spaAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccess