López Cortes, Luis FernandoGutiérrez Valencia, Alicia2024-11-262024-11-262024-09-13Muñoz Muela, E. (2024). Understanding the Factors behind the immunological non-Response in People with HIV-1. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.https://hdl.handle.net/11441/164901HIV-1 infection has experienced significant advances over the four decades since its emergence and yet it is still a pandemic that has caused around 40 million deaths and has no cure. It has evolved from a death sentence to a chronic manageable disease with antiretroviral treatment able to control viral replication, reducing acquired immune deficiency syndrome (AIDS) and mortality. However, non-AIDS events remain a public health concern. These comorbidities are related to immune recovery, determined by CD4+ T-cell count. They are especially relevant in 15-30% of people living with HIV-1 (PHIV) who experience poor immune recovery, known as immunological non-responders (INR). The factors contributing to the INR condition are multifaceted and, despite being incompletely elucidated, several of them have been proposed, including anti-CD4 immunoglobulin G (IgG)-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and chronic immune activation and inflammation (cIA/I). The role of ADCC in CD4+ T-cell depletion is controversial, whereas cIA/I are considered one of the main factors behind poor immune recovery. cIA/I are also multifactorial, and its underlying mechanisms are widely studied, among which HIV-1 persistence and immunometabolic alterations are showing promising results. Our research aimed to enhance the understanding of the INR condition, focusing on the study of ADCC induced by anti-CD4 IgG and cIA/I-related factors as contributors to poor immune recovery. We have found no CD4+ T-cell death associated with ADCC triggered by autologous anti-CD4 IgG. Despite detecting these autoantibodies in PHIV, they do not appear to be pathological, as they are not disrupting immune recovery in INR by this mechanism. On the other hand, our results confirm cIA/I as a cause of the INR condition, where the HIV-1 reservoir and the metabolism of monocytes and CD4+ T cells play a key role, also being related to T-cell exhaustion. Both cell types harbor increased levels of cell-associated HIV-1-DNA (HIV-DNA) and intact proviruses in INR, with higher amounts of cell-associated HIV-1-RNA (HIV-RNA) in monocytes. The size of the HIV-1 reservoir is related to cIA/I and even to T-cell exhaustion; these associations are attributed to HIV-DNA in CD4+ T cells and to HIV-RNA in the case of monocytes. Such two cell populations, CD4+ T cells and monocytes, belong to distinct lineages with inherent differences, including their bioenergetic profile. Nevertheless, several metabolic alterations observed in INR, mainly related to mitochondrial impairment, are common and consistently associated with immune recovery, cIA/I, and cell exhaustion. All this supports the idea of the HIV-1 reservoir in both CD4+ T cells and monocytes, along with their immunometabolism, as crucial factors in cIA/I. HIV-1 reservoir, immunometabolism, cIA/I, and cell exhaustion are interconnected factors involved in the complex phenomenon of poor immune recovery that mutually reinforce each other, complicating the INR condition. Overall, this thesis enhances our understanding of the factors associated with poor immune recovery in PHIV. It provides a groundwork for future research efforts to develop more effective and personalized therapeutic strategies for INR, to improve the quality of life of PHIV with the ultimate goal of achieving a cure.La infección por VIH-1, pese a los grandes avances que ha experimentado durante las cuatro décadas desde su aparición, continúa siendo una pandemia que ha causado unos 40 millones de muertes y no tiene cura. Ha pasado de ser una sentencia de muerte a una enfermedad crónica con tratamiento antirretroviral, el cual ha conseguido controlar la replicación viral reduciendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la mortalidad. Sin embargo, los eventos no-SIDA siguen constituyendo una preocupación de salud pública. Estas comorbilidades están relacionadas con la recuperación inmunológica, determinada por el recuento de linfocitos T CD4+, y son especialmente relevantes en un 15-30% de las personas que viven con VIH-1 (PHIV) que experimentan una pobre recuperación inmunológica, conocidas como inmunológicamente no respondedoras (INR). Los factores que contribuyen a la condición de las INR son multifacéticos y, a pesar de no ser completamente conocidos, se han propuesto varios de ellos, incluyendo la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos anti-CD4 (ADCC) y la activación inmune e inflamación crónicas (cIA/I). El papel de la ADCC en la depleción de células T CD4+ es controvertido, mientras que la cIA/I se consideran factores principales detrás de la pobre recuperación inmune. La cIA/I también es multifactorial y sus mecanismos subyacentes son ampliamente estudiados, entre los cuales la persistencia del VIH-1 y las alteraciones inmunometabólicas están dando resultados prometedores. Nuestra investigación se ha centrado en mejorar la comprensión de la condición de las INR, enfocándose en el estudio de la ADCC inducida por inmunoglobulina G (IgG) anti-CD4 y los factores relacionados con la cIA/I como contribuyentes a la pobre recuperación inmunológica. No hemos encontrado muerte de células T CD4+ provocada por la ADCC desencadenada por IgG anti-CD4 autóloga. A pesar de detectar estos autoanticuerpos en PHIV, parecen no ser patológicos, ya que no están perturbando la recuperación inmunológica en las INR por este mecanismo. Por otro lado, nuestros resultados confirman a la cIA/I como causa de la condición de las INR, donde el reservorio del VIH-1 y el metabolismo tanto de monocitos como de células T CD4+ juegan un papel clave, estando también relacionados con el agotamiento celular. Ambos tipos celulares albergan niveles más altos de ADN del VIH-1 y provirus intactos en las INR, con mayor cantidad de ARN del VIH-1 en los monocitos. El tamaño del reservorio de VIH-1 se relaciona con la cIA/I e incluso con el agotamiento de las células T; estas asociaciones se atribuyen al ADN del VIH-1 en las células T CD4+, y al ARN del VIH-1 en el caso de los monocitos. Estas dos poblaciones celulares, linfocitos T CD4+ y monocitos, pertenecen a linajes distintos con diferencias inherentes, incluyendo su perfil bioenergético. Sin embargo, varias alteraciones metabólicas observadas en los INR, principalmente relacionadas con el deterioro mitocondrial, son comunes y se asocian consistentemente con la recuperación inmune, la cIA/I y el agotamiento celular. Todo esto refuerza la idea de que el reservorio del VIH-1 tanto en células T CD4+ como en monocitos, junto con su inmunometabolismo, son factores fundamentales en la cIA/I. En resumen, el reservorio del VIH-1, el inmunometabolismo, la cIA/I y el agotamiento celular son factores interconectados e involucrados en el complejo fenómeno de la pobre recuperación inmune que se retroalimentan complicando la condición de las INR. Esta tesis doctoral amplía nuestra comprensión sobre los factores que contribuyen a la pobre recuperación inmune en las INR. Estos hallazgos contribuyen con futuras investigaciones con el objetivo de conseguir desarrollar estrategias terapéuticas más efectivas y personalizadas, para mejorar la calidad de vida de las PHIV y, en última instancia, lograr una cura.application/pdf212 p.engAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccess