Ortiz Mellet, CarmenGarcía Fernández, José Manuel2025-04-012025-04-012024-12-20Padilla Pérez, M.d.C. (2024). Glicoligandos y glicorreceptores. Nuevas herramientas para el control de las interacciones de carbohidratos con biomoléculas basadas en sp2-iminoazúcares y ciclodextrinas. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.https://hdl.handle.net/11441/171243Esta Tesis doctoral se centra en el desarrollo de nuevos análogos de glicoconjugados diseñados para interactuar con enzimas y receptores involucrados en la respuesta inmune innata. Adicionalmente, en el marco de una investigación orientada al diseño de glicoconjugados y sistemas de liberación de fármacos con capacidad de respuesta a la luz, se ha explorado la preparación de derivados fotosensibles de ciclooligosacáridos. La investigación sobre los pseudoglicoconjugados se centra en el desarrollo de compuestos que imitan la estructura y reactividad de los carbohidratos, los sp2-iminoazúcares. Estos miméticos se caracterizan por tener un átomo de nitrógeno en lugar del oxígeno endocíclico de los monosacáridos. Este enfoque ha permitido la síntesis de una variedad de derivados denominados sp2-iminoglicolípidos (sp2-IGLs), que han demostrado propiedades inmunomoduladoras y antiproliferativas. La primera parte de la tesis aborda la síntesis y evaluación biológica de sp2-IGLs fluorados. Para ello, se emplearon estrategias sintéticas dirigidas a incrementar la diversidad molecular. En colaboración con los equipos del Prof. J. M. Padrón (Universidad de La Laguna) y la Dra. A. I. Arroba (Hospital Puerta del Mar) se evaluaron la actividad antiproliferativa y antiinflamatoria. El análisis de las relaciones estructura-actividad se centró en la modificación de la estereoquímica en la posición C2, así como en la incorporación de diferentes sustituyentes en las posiciones pseudoanoméricas y O3. El compuesto más prometedor presentó un sustituyente dodecilsulfonilo en la posición pseudoanomérica, un átomo de flúor en C2 y un grupo O3-bencílico. Los sp2-iminoazúcares han mostrado capacidad para actuar como moduladores de glicosidasas, enzimas de alto valor biológico. Las bases moleculares de su interacción no han sido completamente estudiadas. Esta Tesis profundiza en la interacción de los 2-desoxi-2-fluoro-sp2-iminoazúcares con la ?-glucosidasa de S. Cerevisiae. En colaboración con el Dr. Jesús Angulo (IIQ, CSIC), se diseñó un protocolo que combina técnicas avanzadas de RMN, inteligencia artificial, modelado molecular y aprendizaje automático, permitiendo generar modelos tridimensionales que explican las interacciones proteína-ligando. La segunda parte de la tesis se enfoca en la síntesis y evaluación biológica de análogos de glicolípidos trimanosilados (MGCs), antagonistas del receptor TLR4, con el objetivo de acceder a inmunomoduladores más resistentes a la degradación enzimática. Los sp2-MGCs fueron sintetizados mediante una estrategia convergente, introduciendo modificaciones estructurales. Se evaluó la capacidad de estos compuestos para interactuar con lectinas como la concanavalina A. La actividad inmunomoduladora fue estudiada en colaboración con la Prof. Y. Chang (Academia Sinica, Taiwán). Los resultados demostraron que los sp2-MGCs poseen potencial inmunoregulador. Simultáneamente, se desarrolló una familia de glicocalix[4]arenos anfifílicos funcionalizados con manosa y sp2-iminoazúcares en colaboración con los equipos de la Prof. Y. Chang y el Prof. F. Sansone (Universidad de Parma). La hipótesis de que la plataforma de calixareno facilitaría su inserción en la membrana celular y alteraría el perfil inmunomodulador fue confirmada, identificándose compuestos con actividad inmunomoduladora. Finalmente, se sintetizaron derivados diméricos fotoconmutables de ciclodextrinas, en los que se insertó un espaciador de azobenceno. La estructura molecular de estos compuestos puede ser modificada mediante irradiación con luz. En colaboración con los equipos de la Prof. J. Xie (Universidad Paris-Saclay) y el Prof. F. Mendicuti (Universidad de Alcalá), se llevó a cabo la fotocaracterización y el estudio de sus propiedades de autoasociación.application/pdf400 p.spaAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccess