Khiar El Wahabi, NoureddineCastillejos Anguiano, María del Carmen2024-10-092024-10-092024-03-14Castillejos Anguiano, M.d.C. (2024). Síntesis de gliconanomateriales para el tratamiento del cáncer de hígado y mama. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.https://hdl.handle.net/11441/163356Según la OMS, el cáncer provoca aproximadamente nueve millones de muertes al año, y se estima que esta cifra aumentará a 13 millones para el año 2030. Este alarmante incremento subraya la insuficiencia de los tratamientos actuales y la necesidad de desarrollar enfoques innovadores para abordar esta enfermedad, no sólo para mitigar su impacto, sino también para buscar una cura definitiva. La convergencia de avances en bioquímica y nanotecnología ha dado lugar a un campo emergente conocido como nanomedicina, que promete desempeñar un papel fundamental en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, así como en la ingeniería de tejidos y el cultivo celular en tres dimensiones (3D). Esta Tesis Doctoral se centra en el desarrollo de enfoques sintéticos eficientes de tipo "bottom-up" para la creación de gliconano- y micromateriales, con el propósito de aplicarlos en estrategias terapéuticas innovadoras contra el cáncer de hígado y mama triple negativo. En el primer capítulo, se llevó a cabo la síntesis y caracterización de hidrogeles supramoleculares utilizando neoglicolípidos fotopolimerizables. Estos neoglicolípidos se diseñaron específicamente para dirigirse a los cánceres de hígado y mama triple negativo que presentan sobreexpresión receptores de Nacetilgalactosamina y D-Fructosa. Se desarrollaron varios enfoques para la síntesis de anfífilos diacetilénicos (DA) autoensamblantes, y se investigó la función de cada componente en la autoorganización supramolecular, inicialmente formando sistemas unidimensionales tipo fibras que posteriormente se entrecruzaban para crear hidrogeles supramoleculares. Se demostró que la fotopolimerización de los monómeros DA ocurría en estado gel, produciendo sistemas polidiacetilénicos (PDA) de color azul intenso. Estos hidrogeles basados en PDA mostraron la capacidad de responder a estímulos externos, cambiando su coloración de azul a rojo. Además, en su fase roja, presentaron fluorescencia intrínseca, lo que podría ser de gran utilidad para su aplicación como sistemas teranósticos (terapia y diagnóstico). De manera particularmente interesante, se observó que los neoglicolípidos derivados de N-acetilgalactosamina demostraron una extraordinaria capacidad para formar hidrogeles supramoleculares en agua. Estos compuestos lograron gelificar de manera altamente eficiente, incluso a concentraciones extremadamente bajas del 0,1% (w/v), y a una temperatura de 37°C. Además, se comprobó que estos hidrogeles no resultaban tóxicos para las células cancerosas HepG2 en estudios preliminares. En el segundo capítulo, con el propósito de desarrollar nanovectores adecuados para el direccionamiento activo de fármacos citotóxicos hacia el cáncer de hígado y mama, se logró modular la estructura de los neoglicolípidos diacetilénicos fotopolimerizables derivados de la N-acetilgalactosamina y D-Fructosa, para que se autoorganizaran en nanomicelas supramoleculares en lugar de hidrogeles. Estas nanomicelas exhibieron múltiples copias del carbohidrato en su superficie, lo que las convirtió en candidatas ideales para imitar las interacciones multivalentes que se observan en el entorno natural. La fotopolimerización de los anfífilos se empleó para fortalecer la estructura interna de las micelas, creando enlaces covalentes en el núcleo hidrofóbico y, de esta manera, mejorar su estabilidad, superar así una de las limitaciones más importantes para su aplicación en medicina. Estas nanomicelas demostraron la capacidad de almacenar, solubilizar en agua, estabilizar y liberar de manera controlada diversos fármacos citotóxicos hidrofóbicos utilizados contra el cáncer. Por último, los estudios celulares llevados a cabo sobre la internalización de las micelas derivadas de D-Fructosa en diferentes líneas celulares de cáncer de mama proporcionaron evidencia concluyente de que estas nanomicelas son efectivamente incorporadas por las células, demostrando así su potencial para transportar y liberar su carga en el citoplasma celular.385 p.spaAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacionalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccess