Pérez Simón, José AntonioRodríguez Gil, AlfonsoBejarano García, José Antonio2025-03-252025-03-252024-12-19Bejarano García, J.A. (2024). Papel de la familia de proteínas Bcl2 en la enfermedad injerto contra receptor. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.https://hdl.handle.net/11441/170804El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es una terapia eficaz contra hemopatías malignas gracias al efecto injerto contra leucemia (EICL), donde los linfocitos del donante eliminan células tumorales residuales. Sin embargo, la enfermedad injerto contra receptor (EICR), una complicación en la que los linfocitos del donante atacan los tejidos del receptor, limita el éxito a largo plazo del alo-TPH. La EICR se relaciona con la activación y supervivencia de los linfocitos T y B del donante, donde la apoptosis juega un papel esencial en el control de estas células. En este contexto, las proteínas de la familia Bcl2, reguladoras de la vía mitocondrial intrínseca de la apoptosis, tienen un rol importante en la homeostasis inmunológica. Aunque su papel en la EICR está poco explorado, la sobreexpresión de Bcl2 en linfocitos se ha vinculado con una mayor severidad de la EICR, planteándola como una posible diana terapéutica. En esta tesis se evalúa el uso de Venetoclax, un inhibidor de Bcl2 aprobado para tratar ciertas hemopatías malignas, como tratamiento y profilaxis de la EICR en modelos murinos. Además, se examina el impacto de la sobreexpresión de Bcl2 en linfocitos del donante mediante una cepa transgénica. Los resultados muestran que Venetoclax tiene poca actividad en linfocitos T activados y aumenta la mortalidad en EICR aguda si se administra en el postrasplante inmediato. Por otro lado, la sobreexpresión de Bcl2 en linfocitos del donante se asocia a una menor severidad de la EICR, sin afectar el EICL a corto plazo, debido a una activación y proliferación celular reducida y menor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), necesarias para la función de los linfocitos. Estos hallazgos cuestionan el papel directo de la sobreexpresión de Bcl2 en la EICR. Además, se estudia el papel de Mcl1, otra proteína antiapoptótica, fundamental para la supervivencia y expansión de linfocitos T tras su activación. La inhibición de Mcl1 podría ser eficaz, dado que su función se solapa con la de Bcl2, y las células T activadas son menos sensibles a la inhibición de Bcl2. Se evalúa el efecto de la deleción del gen Mcl1 en linfocitos del donante, utilizando modelos murinos de EICR aguda, y se observa que su eliminación mejora significativamente la supervivencia sin comprometer la capacidad antitumoral. Estos resultados sugieren que Mcl1 es una potencial diana terapéutica para el tratamiento de la EICR.application/pdf201 p.spaAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccess