Salvador Bofill, Francisco JavierGarrigós, Carmen2025-01-162025-01-162024-10-15Gil Torralvo, A. (2024). Caracterización de biomarcadores moleculares de resistencia y sensibilidad a terapia neoadyuvante en cáncer de mama HER2 positivo. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.https://hdl.handle.net/11441/166816Nuestro estudio tiene como objetivo identificar posibles biomarcadores moleculares predictivos de la respuesta al tratamiento neoadyuvante a través del análisis de expresión génica diferencial de muestras de tejido de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo y receptor hormonal (HR) negativo. Lograr una respuesta patológica completa después del tratamiento neoadyuvante en tumores HER2 positivos mejora la supervivencia del paciente, ofreciendo reducción en el riesgo de mortalidad. Sin embargo, es crucial identificar y validar biomarcadores capaces de predecir la respuesta al tratamiento neoadyuvante en el cáncer de mama HER2 positivo. Nuestra hipótesis se basa en la premisa de que la medicina personalizada, a través de la identificación de biomarcadores predictivos, permitirá determinar con antelación qué pacientes responderán favorablemente a ciertos regímenes terapéuticos y cuáles no, evitando así tratamientos ineficaces y optimizando las estrategias de intervención. Realizamos nuestra investigación utilizando ARN extraído de muestras de tejido embebido en parafina de dos cohortes independientes de mujeres con cáncer de mama HER2 positivo, HR negativo, localizado o localmente avanzado, que recibieron tratamiento neoadyuvante en varios hospitales en Andalucía, España. Las pacientes recibieron tratamiento estándar y fueron estratificadas en respondedoras (si el tumor alcanzaba una respuesta completa patológica, pCR) y no respondedoras. La hibridación inicial de ARN de la cohorte 1 se realizó utilizando microarray Clariom D para identificar transcritos expresados diferencialmente entre respondedoras y no respondedoras. Se analizaron los patrones de expresión génica, incluyendo genes, exones, variantes de empalme y vías relacionadas involucradas en la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, utilizando la Consola de Análisis del Transcriptoma (TAC). Los transcritos seleccionados de la cohorte 1 fueron luego validados mediante PCR cuantitativa (qPCR) en una cohorte independiente. Nuestro análisis de expresión genética identificó 6251 transcritos con expresión diferencial entre pacientes que respondieron y no respondieron al tratamiento neoadyuvante. Del total de transcritos se seleccionaron transcritos codificantes, un total de 128 de los cuales 44 estaban sobreexpresados y 84 infraexpresados en los no respondedores en comparación con los respondedores. El análisis de enriquecimiento funcional reveló que UGT2B10, UGT2B17 y UGT2B28 participaban activamente en varias vías metabólicas críticas, sugiriendo su posible rol en la modulación de la eficacia del tratamiento neoadyuvante. UGT2B10, UGT2B17 y UGT2B28 mostraron diferencias significativas de expresión, con una sobreexpresión más pronunciada en los no respondedores, pero solo UGT2B17 y UGT2B28 alcanzaron significación estadística en una cohorte independiente de pacientes. Entre factores como la alteración hepática basal, la obesidad, la toxicidad farmacológica y los niveles de Ki67, que podrían influir en la función, el metabolismo y la detoxificación de UGT2B10, UGT2B17 y UGT2B28, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en relación con la expresión de estos genes en las cohortes estudiadas. UGT2B17 se postula como un potencial biomarcador predictivo de respuesta a tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama HER2 positivo RH negativos, estando más sobreexpresado en pacientes no respondedoras con respecto a las respondedoras. La actividad de UGT2B17 podría influir en el metabolismo de los tratamientos, especialmente las antraciclinas, y podría ser clave en la personalización de la terapia neoadyuvante, aunque serían necesarios más estudios moleculares y farmacocinéticos para validar esta hipótesis.application/pdf140 p.spaAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccess