Caracterización inmunovirológica de pacientes infectados por el VIH-1 con respuesta discordante al tratamiento antirretroviral de alta potencia

Abstract

A partir de 1996, con la introducción del TARGA, se modificó radicalmente el pronóstico de los pacientes infectados por el VIH-1. Normalmente, se consigue una restauración del sistema inmunológico directamente asociado con la supresión vírica hasta niveles indetectables. Sin embargo, algunos pacientes sometidos al TARGA experimentan una respuesta discordante a los antirretrovirales. Algunos pacientes sufren un rebote de la carga viral, pese a mantener estable o incluso aumentar los niveles de células CD4 (respuesta inmunológica) y otros pueden tener un pobre incremento del número de células CD4 pese a conseguir una reducción de la carga viral (respuesta virológica). Además, se ha observado un peor pronóstico clínico e incremento de la mortalidad en pacientes discordantes comparado con aquellos pacientes con una respuesta concordante al TARGA. Quisimos analizar este problema en una cohorte de pacientes estrechamente seguida, pues hasta el momento se había publicado una amplia variedad de frecuencias de respuestas, debido a los diferentes criterios usados para definirlas. Además, estudiamos las diferencias del volumen tímico entre los pacientes con respuesta virológica y los pacientes con respuesta completa al TARGA, pues podía estar contribuyendo a una menor producción de células CD4 durante el tratamiento. Por otro lado, nuestro grupo previamente demostró que el volumen tímico predice el grado y la rapidez con la que se repueblan las células CD4 tras el TARGA. Este valor predictivo no fue encontrado para otros parámetros virológicos e inmunológicos medidos antes del tratamiento. Aprovechando que en Julio del 2003 se inició en nuestro grupo un proyecto de interrupción del tratamiento en pacientes VIH-1, quisimos conocer la posible capacidad predictiva del volumen tímico de predecir la perdida de células CD4 que se produciría después de retirar los antirretrovirales en pacientes VIH-1 con un alto nadir de células CD4. Por último, comprobamos que aquellos pacientes que anteriormente habíamos clasificado como respondedores virológicos terminaban comportándose como respondedores concordantes, es decir, tenían una respuesta inmunológica al TARGA más tardía. Estos resultados nos mostraron la necesidad de redefinir un nuevo umbral de células CD4 para aquellos pacientes con una baja repoblación de células CD4 e intentar en esta Tesis conocer qué mecanismos estarían interviniendo en esta escasa recuperación inmunológica y si este grupo de pacientes está sufriendo una mayor senescencia del sistema inmune. Objetivos de la Tesis. 1. Analizar la prevalencia de las diferentes respuestas al TARGA, después de 48 semanas de tratamiento, en una cohorte de pacientes VIH-1 estrechamente seguida. Estudiar marcadores relacionado con la función tímica como posibles mecanismos implicados en la respuesta virológica y la adherencia al tratamiento implicados en la respuesta inmunológica. 2. Estudiar la capacidad predictiva del volumen tímico en la perdida de células CD4 después de someter a los pacientes VIH-1, con un alto nadir de células CD$ a una interrupción de los antirretrovirales guiada por el número de células CD4. 3. Analizar el papel de la función tímica y su asociación con marcadores de inmunosenescencia celular en pacientes VIH-1, tratados con TARGA, con bajos niveles de repoblación de células CD4 a pesar de tener carga viral indetectable en plasma.