Desarrollo de una estrategia genómica y bioinformática para la optimización del diagnóstico genético de las distrofias hereditarias de retina y su traslación a la práctica clínica

Abstract

Las distrofias hereditarias de retina (DHR) constituyen un grupo de enfermedades raras de base genética que cursan con pérdida visual progresiva e irreversible debido a la afectación primaria de los fotorreceptores. La elevada heterogeneidad clínica y genética que presentan estas patologías dificulta enormemente su diagnóstico. A pesar de los avances logrados en los últimos años en el diagnóstico genético de las DHR, casi un 40% de los individuos afectos permanece aún sin diagnóstico molecular tras el análisis rutinario. Esto sugiere que la causa de las DHRs en estos pacientes podría deberse a: i) variantes no detectadas por los métodos actuales de rutina diagnóstica como algunas variantes estructurales complejas o variantes en regiones repetitivas; ii) variantes localizadas en regiones no analizadas o no priorizadas de forma rutinaria como las variantes en regiones intrónicas profundas, no codificantes o con significancia clínica desconocida o iii) variantes en genes cuya asociación a las DHRs aún se desconoce. En este escenario, la aplicación de técnicas de secuenciación masiva de gran alcance como la secuenciación de genoma completo, o la aplicación de la secuenciación de lecturas largas muestran un gran potencial diagnóstico especialmente para enfermedades raras. Sin embargo, se hace necesario el desarrollo de protocolos estandarizados para el análisis de los datos obtenidos que permitan la traslación de estas aproximaciones genómicas a la práctica clínica. El principal objetivo de esta tesis doctoral se centra en la generación de flujos de trabajos que faciliten la priorización e interpretación de los datos genómicos permitiendo aumentar las tasas de rendimiento diagnóstico de los pacientes con DHR.