Quimiosensibilización del cáncer urotelial músculo-invasivo: bloqueo de diferentes vías de supervivencia celular

Abstract

El cáncer de vejiga constituye una de las enfermedades oncológicas de mayor morbilidad y mortalidad. En sus estadios avanzados, este tumor suele requerir el uso de quimioterapia con cisplatino en primera línea o con paclitaxel en segunda línea; pero con frecuencia los pacientes se vuelven resistentes al tratamiento y las expectativas de supervivencia decaen drásticamente. Por ello, estudiar los mecanismos de resistencia de las células tumorales puede ayudar a desarrollar estrategias que incrementen la sensibilidad al cisplatino o al paclitaxel y eviten la progresión del cáncer de vejiga músculo-invasivo (CVMI). Por un lado, hemos demostrado que la proteína antiapoptótica Mcl-1 destaca como biomarcador y diana terapéutica, ya que su sobreexpresión confiere resistencia al tratamiento con paclitaxel y puede tener valor pronóstico y predictivo en muestras clínicas de cáncer de vejiga. Además, hemos comprobado que en las células resistentes el inhibidor farmacológico de Mcl-1 obatoclax en combinación con paclitaxel inhibe el deslizamiento mitótico, provocando la parada del ciclo celular en fase G2/M que sensibiliza a la apoptosis. Asimismo, la combinación de obatoclax y paclitaxel induce un bloqueo eficiente del flujo autofágico favoreciendo la apoptosis, efecto que está mediado por la disminución de los niveles de Mcl-1 y la rotura proteolítica caspasa-dependiente de Beclina-1. En relación al paclitaxel, también hemos descrito que las células de cáncer de vejiga resistentes poseen una mayor activación de la vía Wnt/β-catenina, así como un aumento de las propiedades y el fenotipo de célula madre tumoral que podrían estar reguladas por esta vía de señalización. De hecho, hemos comprobado que tanto el silenciamiento génico de β-catenina como el inhibidor farmacológico de la vía Wnt/β-catenina XAV939 sensibilizan a las líneas celulares resistentes a la apoptosis inducida por paclitaxel. De igual modo, la expresión de β-catenina en muestras clínicas de CVMI puede tener interés pronóstico, ya que su expresión aberrante parece correlacionar con la expresión de los marcadores de célula madre tumoral ALDH1A1 y Sox-2. Por otro lado, en cuanto a los mecanismos de resistencia al cisplatino, hemos demostrado que la sobreexpresión de BRCA1 y de CtIP permite la reparación eficiente del daño al ADN y la adquisición de resistencia al tratamiento en líneas celulares de CVMI. Hemos comprobado que β-TrCP actúa como tumor supresor en este contexto, de manera que su sobreexpresión aumenta el daño al ADN y la apoptosis inducida por cisplatino, mientras que su interferencia reduce el daño al ADN y confiere resistencia al tratamiento. Además, hemos descrito la interacción de BRCA1 y CtIP con β-TrCP, por lo que se puede pensar que defectos en la regulación de estas proteínas permitirían una reparación más eficiente del daño al ADN y la adquisición de resistencia a cisplatino en el CVMI. Por último, mediante un análisis transcriptómico en muestras clínicas hemos confirmado la relevancia de estas vías celulares, contribuyendo a la identificación de nuevos biomarcadores pronósticos y predictivos en el CVMI.