Tesis (Farmacología)
https://hdl.handle.net/11441/11028
2024-03-28T15:05:56ZMonitorización y optimización de fármacos biológicos en el asma alérgica eosinofílica refractaria grave desde la Consulta de Atención Farmacéutica
https://hdl.handle.net/11441/148096
Monitorización y optimización de fármacos biológicos en el asma alérgica eosinofílica refractaria grave desde la Consulta de Atención Farmacéutica
El asma es una de las principales enfermedades no transmisibles o enfermedades
crónicas. Cursa con inflamación y constricción de las vías aéreas, lo que provoca los
síntomas característicos de tos, sibilancias, disnea y opresión torácica. Actualmente se
define como un síndrome que incluye diversos fenotipos que comparten
manifestaciones clínicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes. La
inflamación que acompaña a esta patología está presente en toda la vía respiratoria y
de manera continua, aun cuando los síntomas puedan ser esporádicos.
Dada la naturaleza heterogénea del asma, durante muchos años se ha intentado
clasificar en diferentes subtipos, pero no fue hasta hace dos décadas que comenzó a
cobrar relevancia el término fenotipo, que se define como aquellas características o
rasgos observables de un organismo. La identificación de fenotipos es un medio para la
identificación de endotipos, los cuales se entienden como las vías biológicas específicas
que explican las propiedades observables de un fenotipo y son el medio para un objetivo
final, la medicina personalizada.
Actualmente en el asma se reconoce la identificación de dos fenotipos en función de la
dominancia de la respuesta inmune tipo 2. Estos son el endotipo T2 alto y el endotipo
T2 bajo, que a su vez engloban diferentes fenotipos, como son por ejemplo el asma
eosinofílica o el asma alérgica. En este momento, se dispone de diferentes marcadores
biológicos medibles de manera sencilla y sin procedimientos invasivos para los pacientes
que sirven de ayuda para identificar los diferentes fenotipos.
El tratamiento del asma actualmente no tiene un fin curativo, sino de control de la
enfermedad. Éste será individualizado y óptimo para cada paciente, siendo diferente
entre un paciente y otro e incluso en un mismo paciente en diferentes momentos de su
vida, por lo que lejos de ser estático, el tratamiento del asma debe ser flexible y debe
reevaluarse continuamente.
La farmacoterapia del asma es muy diversa y engloba varios tipos de fármacos. En la
última década se han comercializado diferentes anticuerpos monoclonales dirigidos a
diferentes moléculas con un papel clave en el proceso de inflamación.
La Guía Española para el Manejo del Asma clasifica el tratamiento del asma en seis
escalones de tratamiento, y resalta la necesidad de valorar la adherencia terapéutica
antes de intensificar la farmacoterapia. La adherencia es un factor crítico para alcanzar
y mantener el control del asma y, como es habitual en las enfermedades crónicas, la tasa
de adherencia en asma se sitúa aproximadamente en un 50 %.
Dada la complejidad de la patología, especialmente en el caso de aquellos pacientes con
asma grave no controlada, en la última década se habla cada vez más de unidades
especializadas de asma, formadas por equipos multidisciplinares, para el manejo de
estos pacientes. Estos equipos están formados por especialistas de diferentes áreas, no
obstante, en España actualmente, no es frecuente la participación de los farmacéuticos
especialistas en farmacia hospitalaria, como es habitual es en otros países.
La Atención farmacéutica al paciente asmático presenta muchos beneficios, entre los
cuales se encuentran la mejora de la adherencia terapéutica, aumento del control del
asma o disminución de las visitas al servicio de urgencias, entre otras. Sin embargo, la
Atención farmacéutica al paciente asmático está descrita principalmente en la literatura
en el ámbito de la atención primaria y en el paciente con asma ambulante en general.
Desde la financiación del primer anticuerpo monoclonal con indicación para el asma en
2006 y especialmente en la última década, el paciente asmático ha cobrado
protagonismo en las consultas de pacientes externos de los Servicios de Farmacia
Hospitalaria. El papel del farmacéutico especialista en el manejo de los pacientes con
asma grave se da en diferentes etapas y abarca muchos escenarios, pero actualmente
no existe evidencia publicada sobre los potenciales beneficios de la Atención
farmacéutica en esta nueva situación que integra al farmacéutico especialista en el
manejo multidisciplinar del paciente asmático con asma grave y en tratamiento con
anticuerpos monoclonales.
Por todo ello, el objetivo general del presente estudio es analizar el impacto en
resultados en salud de una consulta monográfica de Atención farmacéutica para
pacientes con asma grave liderada por farmacéuticos especialistas en farmacia
hospitalaria.
Este estudio se desarrolló en tres fases y se llevó a cabo en las Consultas de Atención
Farmacéutica de los Servicios de Farmacia Hospitalaria de 3 hospitales de Huelva; el
Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez, el Hospital Comarcal Infanta Elena y el
Hospital Comarcal de Riotinto, con la participación de los profesionales farmacéuticos,
así como con diferentes profesionales de la Unidad de Asma del Hospital Juan Ramón
Jiménez.
En una primera fase se realizó una búsqueda bibliográfica estructurada para la
identificación y posterior análisis de la evidencia publicada sobre el impacto en
resultados en salud de otros programas de la Atención farmacéutica en pacientes con
asma. Se identificaron 9 revisiones sistemáticas y se analizó su calidad según la
herramienta AMSTAR 2, obteniendo una de ellas un nivel de calidad alto, dos de ellas
bajo y seis de ellas críticamente bajo. Únicamente 4 revisiones incluían estudios
primarios en el entorno hospitalario, siendo estos un total de 4.
Del análisis de las revisiones es posible concluir que, existe evidencia sólida que sustenta
que la Atención farmacéutica proporciona resultados en salud, especialmente en la
calidad de vida, control del asma, capacidad pulmonar, adherencia terapéutica y técnica
inhalatoria de los pacientes. La cuantificación de la magnitud del efecto es compleja
debido a la alta heterogeneidad de los estudios primarios incluidos en las revisiones.
En la segunda fase se diseñó y se redactó el proyecto de investigación, se solicitó la
evaluación ética y autorización al Comité Coordinador de Ética de la Investigación
Biomédica de Andalucía, obteniéndose dictamen favorable en enero de 2020, y se
presentó el proyecto a los equipos directivos de los centros implicados, obteniéndose
las tres autorizaciones en el primer trimestre de 2020.
Por último, en la tercera fase se desarrolló la Consulta de Atención Farmacéutica
Monográfica de Asma Grave. Para evaluar los resultados de la intervención se diseñó un
estudio cuasiexperimental de tipo antes-después. El periodo de intervención se
desarrolló desde enero 2020 hasta mayo de 2021.
Se incluyeron 36 pacientes con asma grave en tratamiento con un anticuerpo
monoclonal, pero 2 de ellos presentaron criterios de exclusión durante la intervención,
por lo que fueron excluidos para los objetivos de efectividad.
En la evaluación del impacto de esta consulta de Atención farmacéutica liderada por
farmacéuticos especialistas en farmacia hospitalaria se observó una mejora estadística
y clínicamente significativa en la calidad de vida de los pacientes de 1,08 puntos en el
test miniAQLQ (p < 0,001), así como en la adherencia a la medicación inhalada medida
mediante el registro de dispensación de receta electrónica del 43 % (p < 0,001), un
aumento del porcentaje de pacientes con adecuada adherencia al tratamiento inhalado
del 35 % (p = 0,002) y una disminución estadísticamente significativa del número de
pacientes que presentaron exacerbaciones en los dos meses previos (p = 0,039).
También se observaron disminuciones en el número de pacientes en tratamiento con
corticoides orales basales, y de la dosis media de corticoide oral medida como mg de
prednisona o equivalente.
Se detectaron un total de 35 acontecimientos adversos por medicamentos en 25 de los
pacientes incluidos, los cuales fueron resueltos in-situ por el farmacéutico o requirieron
una derivación temprana al especialista o una discusión en la Unidad de Asma.
En este trabajo se presenta la primera revisión de revisiones sistemáticas que aborda
específicamente el impacto de la Atención farmacéutica, ya sea independiente o
incluida en un equipo multidisciplinar, en resultados en salud en pacientes asmáticos y,
entre otras conclusiones se constata la necesidad de llevar a cabo estudios que permitan
posicionar el papel de los farmacéuticos especialistas en farmacia hospitalaria en el
manejo de los pacientes con asma grave no controlada en tratamiento con anticuerpos
monoclonales. La implantación de una Consulta de Atención Farmacéutica Monográfica
de Asma Grave desarrollada por el equipo investigador y liderada por farmacéuticos
especialistas ha conseguido mejorar la calidad de vida de los pacientes, así como la
adherencia a la medicación inhalada y una reducción del porcentaje de pacientes que
sufren exacerbaciones. Los hallazgos de este estudio pueden fomentar la incorporación
de esta práctica a otros Servicios de Farmacia, así como la incorporación del
farmacéutico especialista a los equipos multidisciplinares de las Unidades de Asma.
2023-05-12T00:00:00ZDietas artificiales basadas en restricciones selectivas de aminoácidos para el tratamiento de cánceres metastásicos
https://hdl.handle.net/11441/147937
Dietas artificiales basadas en restricciones selectivas de aminoácidos para el tratamiento de cánceres metastásicos
El cáncer mata a millones de personas cada año. Su elevada letalidad se debe a que, en el
momento del diagnóstico, muchos pacientes presentan metástasis. Para estos pacientes el
tratamiento estándar consiste en la administración de fármacos anticancerosos. Gracias a la
farmacoterapia es posible prolongar la vida de los pacientes y paliar los síntomas de la
enfermedad. Sin embargo, a pesar de los importantes avances en oncología, el cáncer
metastásico continúa siendo una enfermedad incurable en la gran mayoría de los casos. La
escasa eficacia de los fármacos anticancerosos disponibles contra el cáncer se refleja en las
bajas tasas de supervivencia de los pacientes diagnosticados con cáncer metastásico.
Los tratamientos usados en pacientes con cánceres metastásicos son poco eficaces porque
tienen una selectividad anticancerosa limitada. Descubrir tratamientos más eficaces requiere
encontrar la forma de eliminar las células cancerosas del paciente sin afectar de forma
significativa a sus células normales. Para desarrollar tratamientos selectivos, hay que
encontrar diferencias importantes entre las células cancerosas y las células sanas que puedan
explotarse desde el punto de vista terapéutico. Existe una diferencia importante y conocida
entre ambos tipos de células: a diferencia de las células normales, las células cancerosas
tienen un metabolismo celular muy alterado. Por ejemplo, las células cancerosas dependen
del aporte exógeno de determinados aminoácidos no esenciales para poder sobrevivir. La
alteración del metabolismo de las células cancerosas se debe a alteraciones genéticas y
epigenéticas adquiridas durante la carcinogénesis, y contribuyen en la proliferación y
supervivencia de las células cancerosas.
Recientemente se propuso que esta diferencia se podría explotar mediante dietas artificiales
en la que se manipulan de forma selectiva los niveles de ciertos aminoácidos. El objetivo es
crear un ambiente extracelular que sea letal para las células cancerosas. Las células normales,
con un genoma normal, serían capaces de adaptarse y sobrevivir al nuevo entorno. En
cambio, las células cancerosas con alteraciones genéticas que afectan a su metabolismo no
podrían adaptarse y sobrevivir al nuevo entorno. Para crear este entorno desfavorable para
las células cancerosas, esta estrategia consiste en sustituir temporalmente la dieta normal por
una dieta artificial en la que se alteran los niveles de ciertos aminoácidos. En estas dietas
artificiales no sólo se eliminan o reducen los niveles de algunos aminoácidos, sino que
también se aumentan los niveles de otros aminoácidos cuyo déficit desencadena la
proteólisis (la proteólisis liberaría los 20 aminoácidos proteinogénicos y limitaría la eficacia
de esta estrategia). En la práctica, el tratamiento simplemente consistiría en cambiar de forma
temporal la dieta normal de un paciente por una dieta artificial.
Numerosas estrategias anticancerosas están en desarrollo, incluyendo intervenciones
dietéticas y farmacológicas, que están dirigidas a las limitaciones en el metabolismo de
aminoácidos del cáncer. Varios estudios han demostrado que eliminar un determinado
aminoácido en la dieta es una estrategia prometedora para tratar algunos tipos de cáncer [6].
Estas estrategias anticancerosas han sido revisadas en la introducción de la tesis, con especial
énfasis en las intervenciones dietéticas. Esta revisión mostró que no había estudios sobre
restricción de aminoácidos que consiguiesen aumentar la supervivencia en animales con
cánceres metastásicos respecto a las supervivencias conseguidas con los tratamientos
empleados en pacientes oncológicos.
El objetivo de esta tesis ha sido la evaluación preclínica de dietas artificiales basadas en
restricciones selectivas de aminoácidos en ratones con varios tipos de cánceres metastásicos
y compararla con la eficacia de los tratamientos actuales. El propósito final ha sido conseguir
suficiente evidencia preclínica para determinar si esta estrategia anticancerosa merece pasar
a fase clínica de investigación en pacientes oncológicos.
Para ello, se ha seguido una estrategia de evaluación preclínica orientada a pacientes. En
primer lugar, se determinó la selectividad in vitro en un panel de líneas celulares cancerosas
y no cancerosas, empleando los ensayos MTT y resazurina. Posteriormente, se utilizaron
modelos in vivo de cáncer metastásico, incluyendo cáncer de colon, renal, mama, ovario,
pulmón y melanoma. Estos modelos se establecieron mediante la inoculación de células
cancerosas murinas en ratones inmunocompetentes. Varios días después de la inducción del
modelo, los ratones eran divididos en varios grupos: un grupo control no tratado, un grupo
tratado con el fármaco anticanceroso estándar, y varios grupos de ratones tratados con dietas
a las que se habían manipulado los niveles de aminoácidos. La supervivencia de los animales
se utilizó como principal parámetro para determinar la eficacia anticancerosa de los
tratamientos. Se evaluaron un total de 34 dietas artificiales distintas elaboradas desde cero
en nuestro laboratorio. Algunas dietas se formularon con mezclas de aminoácidos
(restringiendo los aminoácidos deseados), mientras que otras dietas se formularon con una
pequeña cantidad de la proteína caseína (limitando la ingesta de todos los aminoácidos,
especialmente la cisteína y metionina).
En primer lugar, estas dietas artificiales se evaluaron en modelos preclínicos de cáncer de
colon. Tras observar que esta estrategia inducía selectividad anticancerosa in vitro, se
evaluaron 8 dietas artificiales en dos modelos in vivo de cáncer de colon metastásico (células
CT26.WT inoculadas por vía intraperitoneal o intravenosa). Las dietas TC1 (restringida en
10 aminoácidos no esenciales) y TC5 (6% de caseína, 5% de glutamina y 2,5% leucina)
consiguieron mejorar la supervivencia de los ratones en ambos modelos, e incluso varios
ratones sobrevivieron el tratamiento. La dieta TC5 superó la actividad anticancerosa del
fármaco capecitabina, empleado en monoterapia en pacientes con este cáncer. Además, la
dieta TC5 no indujo pérdida de peso en los ratones. La suplementación en cistina redujo la
actividad de las dietas TC1 y TC5, pero también fue importante controlar los niveles de
leucina y glutamina para conseguir la actividad anticancerosa. Estos resultados sugieren que
las dietas artificiales basadas en restricciones selectivas de aminoácidos tienen potencial
terapéutico contra el cáncer de colon.
La actividad anticancerosa de la manipulación de aminoácidos en la dieta también se estudió
en el cáncer renal. Primero, se determinó que algunas restricciones selectivas de aminoácidos
eran citotóxicas contra células de cáncer renal sin afectar a las células normales. A
continuación, se evaluaron 18 dietas artificiales en un modelo de cáncer renal diseminado
(inoculación de células Renca por vía intraperitoneal). La dieta T2 (restringida en cisteína,
tirosina, serina, asparagina, glutamato y prolina) mostró una marcada actividad
anticancerosa, superando a los fármacos sunitinib y anti-PD-1, e incluso varios ratones
tuvieron supervivencias de larga duración o se curaron. Varias dietas formuladas con una
pequeña cantidad de caseína también mostraron actividad anticancerosa. La manipulación
de los niveles de algunos aminoácidos (como la cistina, metionina y leucina) y lípidos fueron
capaces de modular la actividad de las dietas. Además, la dieta T18, de composición idéntica
a la dieta TC5 activa en cáncer de colon, también presentó actividad anticancerosa en este
modelo in vivo de cáncer renal.
Esta estrategia dietética también fue evaluada en modelos preclínicos contra el cáncer de
mama triple negativo. Tras confirmar que la restricción de aminoácidos conseguía
selectividad in vitro contra células de cáncer de mama, se evaluaron dietas artificiales en un
modelo de cáncer de mama triple negativo metastásico (células 4T1 inoculadas por vía
intravenosa). Se observó que una dieta restringida en 10 aminoácidos no esenciales mejoraba
moderadamente la supervivencia de los ratones cuando los niveles de lípidos eran normales.
La reducción de los niveles de lípidos al 1% mejoró la actividad anticancerosa de las dietas
con niveles manipulados de aminoácidos. Esta estrategia no farmacológica mostró una
actividad anticancerosa superior a la de los fármacos doxorrubicina y capecitabina,
empleados en el tratamiento de este cáncer. Además, la dieta TB3 (restringida en 10
aminoácidos no esenciales, con niveles bajos de aminoácidos esenciales y 1% de lípidos) no
sólo mejoró la supervivencia de los ratones con cáncer de mama triple negativo, sino que
también mostró actividad contra otros tipos de cánceres metastásicos. Estos resultados
indican que manipular los niveles de aminoácidos y lípidos en la dieta tiene potencial
terapéutico contra el cáncer metastásico.
Finalmente, se confirmó que la dieta TC5, deficiente en metionina y cisteína, que
previamente había demostrado actividad anticancerosa en cáncer de colon y renal, también
era activa en un modelo de cáncer de ovario diseminado. La restricción en metionina se sabe
que puede conseguir actividad anticancerosa in vivo. Sin embargo, está poco estudiado el
papel de la cisteína y la taurina (dos aminoácidos sintetizados a partir de metionina) en la
actividad de las dietas restringidas en metionina. Para ello, se evaluó la actividad
anticancerosa in vivo de 6 dietas restringidas en metionina suplementadas con cistina y/o
taurina. Las dietas B1 (6% caseína, 2,5% leucina, 0,2% cistina) y B2B (6% caseína, 5%
glutamina, 2,5% leucina, 0,2% taurina) fueron las que mostraron la mayor actividad
anticancerosa contra el cáncer de ovario, y también resultaron ser eficaces contra el cáncer
renal y el cáncer de colon metastásicos. De hecho, la actividad anticancerosa de la dieta B1
en cáncer de colon metastásico fue comparable a la conseguida previamente por la dieta TC5.
Estos resultados sugieren que la manipulación de los niveles de aminoácidos azufrados en
la dieta podría ser útil para el tratamiento del cánceres metastásicos.
En resumen, los resultados de esta tesis en modelos animales de cáncer metastásico muestran
que es posible superar la eficacia de los fármacos existentes simplemente sustituyendo la
dieta normal por una dieta en la que se han manipulado los niveles de aminoácidos y otros
nutrientes. Gracias a estos prometedores resultados, se ha iniciado recientemente un ensayo
clínico con pacientes con cánceres metastásicos.
2023-06-23T00:00:00ZAnálisis comparativo de la correlación pronóstica de las escalas anticolinérgicas sobre el deterioro cognitivo y funcional en pacientes pluripatológicos
https://hdl.handle.net/11441/147893
Análisis comparativo de la correlación pronóstica de las escalas anticolinérgicas sobre el deterioro cognitivo y funcional en pacientes pluripatológicos
El envejecimiento de la población mundial, aunque signo del éxito en salud en países
desarrollados y en desarrollo, está suponiendo un gran desafío para los sistemas
sanitarios actuales. El aumento de la esperanza de vida ha dado lugar a la aparición de
un nuevo perfil de paciente, de edad avanzada y con múltiples enfermedades crónicas.
Dentro de este grupo de personas se encuentra inmerso el paciente pluripatológico.
Según el Proceso Asistencial Integrado (PAI) de Atención al Paciente Pluripatológico, por
parte de un grupo de trabajo de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía, estos
pacientes se definen como aquellos con dos o más enfermedades crónicas que conllevan
la aparición de reagudizaciones y patologías interrelacionadas que condicionan una
especial fragilidad clínica que se agrava con un deterioro progresivo y una disminución
gradual de su autonomía y capacidad funcional, generando una frecuente demanda de
atención a diferentes ámbitos asistenciales.
El concepto de paciente pluripatológico se encuentra estrechamente unido a la
polimedicación, condición a su vez altamente asociada a la presencia de reacciones
adversas, como aquellas producidas por la actividad anticolinérgica de muchos
medicamentos habitualmente prescritos en este grupo de población. Además, el
paciente anciano, a su vez, resulta más vulnerable que el resto de la población a la
aparición de efectos adversos. Entre ellos, los efectos adversos anticolinérgicos son
bastante prevalentes en esta población debido a que presentan una actividad
colinérgica basal disminuida y sufren una serie de modificaciones farmacocinéticas y
farmacodinámicas que los favorecen.
Dentro de ellos podemos encontrar dos tipos, los periféricos (sequedad de boca,
estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria) y los centrales, como alteraciones del
estado cognitivo y funcional, en los que nos centramos en este trabajo.
Desde hace tiempo se viene reportando ya en la literatura la relación entre el consumo
de fármacos anticolinérgicos y el deterioro cognitivo y funcional en el paciente anciano.
Sin embargo, a pesar del riesgo que suponen y las recomendaciones en contra, la
realidad es que estos fármacos se siguen empleando ampliamente en la población
anciana. Según estudios epidemiológicos, aproximadamente el 50% de la población de
edad avanzada toma al menos un medicamento con posibles propiedades
anticolinérgicas.
Al efecto acumulativo que supone tomar uno o más medicamentos que tengan
capacidad para desarrollar efectos adversos anticolinérgicos se le conoce como carga
anticolinérgica.
Diversos autores han desarrollo escalas para medir la carga anticolinérgica a la que se
ve sometido un paciente en función de su farmacoterapia. Se trata de listas de
medicamentos que clasifican los fármacos según su potencial anticolinérgico, de tal
forma que cada fármaco recibe una puntuación concreta y creciente según su actividad
anticolinérgica. Así, la carga de un paciente es el sumatorio de la puntuación de cada
fármaco incluido en su tratamiento y su resultado permite estimar el mayor o menor
riesgo de sufrir efectos adversos anticolinérgicos.
La principal utilidad de estas escalas reside en poder estimar el riesgo de los pacientes
de sufrir efectos adversos anticolinérgicos y así ofrecer al prescriptor la posibilidad de
reconsiderar la farmacoterapia para optimizar el tratamiento.
El grupo de investigación “Farmacoterapia y cronicidad” (Chronic-Pharma), llevó a cabo
una revisión sistemática en 2016 donde localizaron diez escalas que podían ser aplicadas
en personas de edad avanzada con características similares de cronicidad y elaboraron
con ellas una herramienta web para facilitar el cálculo de la carga anticolinérgica.
Sin embargo, existe una falta de concordancia entre las escalas, mostrando resultados
diferentes al aplicarlas a un mismo paciente, lo que dificulta su uso en la práctica clínica
habitual, generando confusión al clínico por no saber qué escala ofrece el resultado más
fiable o preciso para cada paciente.
A raíz de esto surge la idea de este proyecto, con el objetivo principal de analizar el papel
pronóstico de estas diez escalas anticolinérgicas para valorar el riesgo de sufrir efectos
adversos anticolinérgicos a nivel central en población mayor pluripatológica, pudiendo
así seleccionar la escala que ofrezca mejores resultados.
Para ello se diseñó un estudio multicéntrico que incluyó pacientes de 4 áreas sanitarias
de Andalucía.
El trabajo ha sido estructurado en tres fases:
La primera fase se subdivide en dos (fase IA y fase IB) y tiene como objetivo caracterizar
nuestra población de pacientes ancianos pluripatológicos, analizar el riesgo de
exposición a fármacos anticolinérgicos según las diez escalas incluidas (fase IA) y analizar
el grado de concordancia entre las mismas (fase IB). Así, nos encontramos con una
población caracterizada por un 60% de mujeres y una mediana de edad de 84 años, que
incluyen en sus tratamientos una mediana de 2 fármacos anticolinérgicos y en las que
predominan patologías como enfermedad respiratoria crónica, insuficiencia cardíaca y
cardiopatía isquémica. Además, un 67,7% de los pacientes estan en tratamiento con
excesiva polifarmacia (³ 10 fármacos crónicos), asociándose esto en general con un
aumento del riesgo anticolinérgico.
Las 10 escalas identificaron un total de 80 fármacos diferentes con propiedades
anticolinérgicas, siendo DBI la escala que incluye el mayor número de fármacos
anticolinérgicos diferentes y la que evalúa el mayor número de prescripciones. Los
fármacos anticolinérgicos más prescritos han sido furosemida, metformina y lorazepam,
mientras que amitriptilina es el único fármaco incluido en las 10 escalas.
Se confirma que existen claras diferencias entre las escalas, observándose una oscilación
de pacientes en riesgo que va del 71,1% según DBI hasta un 9,7% según ARS. De entre
todas, DBI parece ser la escala que identifica un mayor número de pacientes mayores
pluripatológicos en riesgo de desarrollar efectos adversos anticolinérgicos.
En cuanto a la concordancia entre escalas (fase IB), resulta altamente variable, oscilando
el valor del índice Kappa entre 0,175 (para DBI versus Chew) y 0,708 (para AAS versus
Chew). Las únicas escalas que muestran buena concordancia son los pares AAS-Chew,
CrAS-Duran y AAS-ACB, mientras que en el resto de los casos las escalas no son
intercambiables.
La segunda fase tiene como objetivo evaluar el valor predictivo de las diez escalas
anticolinérgicas mediante un estudio de cohorte retrospectivo para predecir un posible
deterioro cognitivo debido a la farmacoterapia anticolinérgica en el paciente anciano
pluripatológico.
El 45,8% de los pacientes manifestaron deterioro del estado cognitivo (considerado
como un aumento de 2 puntos en el test de Pfeiffer entre dos determinaciones
separadas entre sí entre 6 y 15 meses). Solo DBI muestra diferencias estadísticamente
significativas en la mediana de carga anticolinérgica entre pacientes sin deterioro
cognitivo y con deterioro cognitivo (0,5 (1,00) vs. 0,67 (0,65), p = 0,006). En el análisis de
curva ROC sólo se obtuvieron valores estadísticamente significativos con DBI (AUC:
0,578 (0,523-0,633), p = 0,006), resultando ser la escala con mayor poder discriminatorio
para detectar pacientes ancianos pluripatológicos en riesgo de deterioro cognitivo
debido a la farmacoterapia anticolinérgica. El punto de corte de mayor validez
seleccionado para DBI fue un valor de carga anticolinérgica de 0,41 (riesgo moderado)
(sensibilidad = 81%, especificidad = 36%, VPP = 51%).
Por último, la tercera fase tiene como objetivo evaluar el valor predictivo de las diez
escalas anticolinérgicas para predecir un posible deterioro funcional debido a la
farmacoterapia anticolinérgica en el paciente anciano pluripatológico.
El 39% de los pacientes manifestaron deterioro del estado funcional. Sin embargo, en
este análisis ninguna escala muestra diferencias estadísticamente significativas en la
mediana de carga anticolinérgica entre pacientes con y sin deterioro funcional. Debido
a que no se observa relación entre las escalas y los cambios en el estado funcional, el
análisis de curva ROC no pudo realizarse y concluimos que las escalas anticolinérgicas
no parecen ser buenas herramientas para predecir el riesgo de deterioro funcional
asociado a la medicación anticolinérgica en pacientes mayores pluripatológicos.
2023-06-27T00:00:00ZDesarrollo de la aplicabilidad clínica y farmacoeconómica del análisis por subgrupos según la medicina basada en la evidencia
https://hdl.handle.net/11441/147730
Desarrollo de la aplicabilidad clínica y farmacoeconómica del análisis por subgrupos según la medicina basada en la evidencia
El análisis por subgrupos evalúa los efectos de fármacos en poblaciones según una o varias características concretas. En la actualidad, no existe un consenso homogéneo sobre el manejo de los resultados por subgrupos. Una inadecuada interpretación y aplicación del análisis por subgrupos puede tener impacto negativo tanto a nivel individual (paciente concreto) como colectivo (sistema sanitario). Los objetivos de esta Tesis Doctoral fueron los siguientes: (1) elaborar una metodología sistemática para el abordaje del análisis por subgrupos; (2) aplicar esta nueva herramienta en contextos clínicos de elevado impacto clínico, fármaco-económico y social; y (3) desarrollar un estudio fármaco-económico sobre mepolizumab en el tratamiento del asma eosinofílica refractaria grave considerando los datos de análisis por subgrupos.
Primero, se diseñó y validó una herramienta para valorar la aplicabilidad del análisis por subgrupos. Esta herramienta está compuesta por unas cuestiones preliminares para descartar análisis por subgrupos sin condiciones mínimas relevantes, y un cuestionario. Una respuesta negativa en alguna de las cuestiones preliminares descarta la aplicabilidad del análisis por subgrupos de forma directa. Por otra parte, el cuestionario asocia valoraciones con puntuaciones para cada criterio de interpretación del análisis por subgrupos: asociación estadística, que incluye p(i), pre-especificación de subgrupos, tamaño muestral, número de factores estudiados y resultado global del estudio; plausibilidad biológica y consistencia de los resultados. La herramienta sistemática obtuvo valoraciones positivas por los usuarios, mostrándose útil y fácil de manejar, por lo que se presenta como una metodología con la que diferentes profesionales sanitarios pueden entablar discusiones objetivas en la toma de decisiones terapéuticas que involucran a análisis por subgrupos.
Posteriormente, se aplicó la herramienta desarrollada a los resultados de revisiones sistemáticas de la bibliografía disponible sobre análisis por subgrupos en contextos clínicos de alto impacto. Los fármacos abordados fueron daratumumab en mieloma múltiple, docetaxel en cáncer de próstata y remdesivir en COVID-19. Además, se aplicó la metodología validada para la interpretación de análisis por subgrupos en publicaciones concretas de ensayos clínicos que realizan afirmaciones inapropiadas. Los
fármacos involucrados en esta parte fueron pembrolizumab en cáncer de pulmón, abemaciclib en cáncer de mama, la combinación de nivolumab más ipilimumab en varios tipos de cáncer, y remdesivir en COVID-19. La herramienta demostró que puede evitar un impacto negativo de afirmaciones erróneas sobre los resultados de subgrupos en la eficacia, seguridad, adecuación y posicionamiento terapéutico de los fármacos, además de minimizar el sesgo en la selección de datos para la realización de nuevos estudios.
Para la consecución del tercer objetivo se desarrolló un estudio fármaco-económico sobre el uso de mepolizumab en asma eosinofílica refractaria grave que favoreció la priorización de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave no mediada por IgE y niveles plasmáticos ≥500 eosinófilos/μL, que es el subgrupo en el que se observó una mayor eficiencia. Por tanto, esto contribuye a la sostenibilidad del sistema sanitario. En conclusión, esta Tesis Doctoral ha permitido desarrollar y validar una metodología sistemática y ordenada sobre análisis por subgrupos que tiene en cuenta criterios objetivos para favorecer una toma de decisiones clínicas racional, y así evitar importantes repercusiones negativas en los pacientes o mejorando la gestión de los sistemas de salud, tal y como hemos demostrado al aplicarla a numerosos casos de elevado impacto clínico y fármaco-económico
2023-05-23T00:00:00Z