Farmacología

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A New Peracetylated Oleuropein Derivative Ameliorates Joint Inflammation and Destruction in a Murine Collagen-Induced Arthritis Model via Activation of the Nrf-2/Ho-1 Antioxidant Pathway and Suppression of MAPKs and NF-κB Activation
(MDPI, 2021-01) Castejón Martínez, María Luisa; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Rosillo Ramírez, María de los Ángeles; Montoya García, Tatiana; Fernández-Bolaños Guzmán, José María; González Benjumea, Alejandro; Sánchez Hidalgo, Marina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Universidad de Sevilla. Departamento de Ingeniería Química; Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO). España; Dirección General de Investigación (DGI). España; Junta de Andalucía; European Commission (EC). Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER); Universidad de Sevilla; Universidad de Sevilla. CTS259: Farmacología Experimental y Farmacia Clínica; Universidad de Sevilla. FQM134: Química Fina de Carbohidratos
Oleuropein (OL), an olive tree secoiridoid and its peracetylated derivate (Per-OL) haveexhibited several beneficial effects on LPS-stimulated macrophages and murine experimental sys-temic lupus erythematosus (SLE). This study was designed to evaluate dietary Per-OL in comparisonwith OL supplementation effects on collagen-induced arthritis (CIA) murine model. Three-weeks-old DBA-1/J male mice were fed from weaning with a standard commercial diet or experimentalenriched-diets in 0.05 % (w/w) OL, 0.05% and 0.025% Per-OL. After six weeks of pre-treatment, arthri-tis was induced by bovine collagen type II by tail base injection (day 0) and on day 21, mice received abooster injection. Mice were sacrificed 42 days after the first immunization. Both Per-OL and OL dietssignificantly prevented histological damage and arthritic score development, although no statisticallysignificant differences were observed between both compounds. Also, serum collagen oligomericmatrix protein (COMP), metalloprotease (MMP)-3 and pro-inflammatory cytokines levels were ame-liorated in paws from secoiridoids fed animals. Mitogen-activated protein kinases (MAPK)s andnuclear transcription factor-kappa-B (NF-κB) activations were drastically down-regulated whereasnuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) and heme-oxygenase-1 (HO-1) protein expressions wereup-regulated in those mice fed with OL and Per-OL diets. We conclude that both Per-OL and itsparent compound, OL, supplements might provide a basis for developing a new dietary strategy forthe prevention of rheumatoid arthritis.
Age-related changes in melatonin synthesis in rat extrapineal tissues
(Elsevier, 2009-05) Sánchez Hidalgo, Marina; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Carrascosa Salmoral, María del Pilar; Naranjo Gutiérrez, María del Carmen; Gómez Corbera, Araceli; Guerrero, Juan M.; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Universidad de Sevilla. Departamento de Bioquímica Médica y Biología Molecular e Inmunología; Junta de Andalucía; Ministerio de Ciencia e Innovación (MICIN). España
In the search of new therapeutic targets improving the quality of life of elderly, melatonin, “the chemical expression of darkness”, seems to play a remarkable role in aging process possibly due to its antioxidant, immunoenhancer and anti-aging properties. The present study was designed to elucidate effects of aging in melatonin extrapineal synthesis and investigate evident age-related alterations in the action mechanisms involved. The presence of the two key enzymes involved in melatonin synthesis, arylalkylamine-N-acetyltransferase (AA-NAT) and hydroxyindole-O-methyltransferase (HIOMT) was analyzed in thymus, spleen, liver, kidney and heart of 3- and 12 month-old rats using real time PCR as well as its functionality by enzymatic activity assays. In addition, extrapineal melatonin content was measured by a competitive enzyme immunoassay (ELISA). The results of this study reveal that all rat tissues studied including thymus, and for the first time, spleen, liver, kidney and heart have the necessary machinery to synthesize melatonin. Moreover, we report an age-related decline in rat extrapineal melatonin synthesis with a consequent HIOMT functionality decrease in spleen, liver and heart during physiological aging. On the contrary, NAT enzymatic activity maintains unchanged without evident alterations with advancing age. Moreover, diminished melatonin concentrations were measured in these tissues cited above during aging except in the thymus, where, surprisingly, melatonin content, NAT/HIOMT expression, and enzymatic functionality assays revealed no significant alterations with age. As a conclusion, we report evident age-related changes in melatonin synthesis in some rat peripheral organs. We suggest that thymus may develop compensatory mechanisms to counteract the loss of immune activity and consequently, the loss of this potent antioxidant, during physiological aging.
Amoxicillin and Clarithromycin Mucoadhesive Delivery System for Helicobacter pylori Infection in a Mouse Model: Characterization, Pharmacokinetics, and Efficacy
(MDPI, 2021-01) Villegas Lama, Isabel; Rosillo Ramírez, María de los Ángeles; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Vázquez Román, María Victoria; Llorente, María; Sánchez, Susana; Fernández Campos, Francisco; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica; Ministerio de Ciencia e Innovación (MICIN). España
Helicobacter pylori is the main pathogen responsible for gastric ulcers and a predisposing factor of stomach cancer. Although current treatment is usually successful, it requires high doses and frequent administration. An innovative mucoadhesive system (Mucolast®) loaded with amoxicillin and clarithromycin is proposed to improve the efficacy of treatment against H. pylori. The drug product was optimized based on its viscoelastic properties to obtain long-term stability of the vehicle. The drug release mechanisms were different for both antibiotics based on their solubilization status. A systemic and stomach pharmacokinetic profile was obtained after three different doses were administered to mice, obtaining similar systemic exposure levels but an increase in drug concentration in the stomach. The efficacy results in mice infected with H. pylori also demonstrated the superiority of the antibiotics when administered in Mucolast®, as shown by the bacterial count in stomach tissue and under histopathological and biochemical evaluation. The proposed treatment was efficacious and safe and is presented as a realistic alternative to current treatment options to improve patient compliance and to reduce bacterial resistance.
Caracterización de biomarcadores asociados con la colitis inflamatoria crónica y su transformación a neoplasia colorectal. Papel de adrenomedulina
(2010) Talero Barrientos, Elena Mª; Sánchez Fidalgo, Susana; Villegas Lama, Isabel; Cárdeno Galván, Ana; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Motilva Sánchez, Virginia; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacologia
Chronic administration of Abarema cochliacarpos attenuates colonic inflammation in rats
(2011) Silene da Silva, María; Sánchez Fidalgo, Susana; Cárdeno Galván, Ana; Talero Barrientos, Elena Mª; Aparecido da Silva, Marcelo; Vilegas, Wagner; Souza Brito, Alba R. M.; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Inflammatory bowel diseases are characterized by a chronic clinical course of relapse and remission associated with self-destructive inflammation of the gastrointestinal tract. Active extracts from plants have emerged as natural potential candidates for its treatment. Abarema cochliacarpos (Gomes) Barneby & Grimes, Fabaceae (Barbatimão), is a native medicinal plant in to Brazil. Previously we have demonstrated in an acute colitis model a marked protective effect of a butanolic extract, so we decided to assess its anti-inflammatory effect in a chronic ulcerative colitis model induced by trinitrobenzensulfonic acid (TNBS). Abarema cochliacarpos (150 mg/day, v.o.) was administered for fourteen consecutive days. This treatment decreased significantly macroscopic damage as compared with TNBS. Histological analysis showed that the extract improved the microscopic structure. Myeloperoxidase activity (MPO) was significantly decreased. Study of cytokines showed that TNF-α was diminished and IL-10 level was increased after Abarema cochliacarpos treatment. In order to elucidate inflammatory mechanisms, expression of cyclooxygenase (COX)-2 and nitric oxide synthase (iNOS) were studied showing a significant downregulation. In addition, there was reduction in the JNK and p-38 activation. Finally, IκB degradation was blocked by Abarema cochliacarpos treatment being consistent with an up-regulation of the NF-kappaB- binding activity. These results reinforce the anti-inflammatory effects described previously suggesting that Abarema cochliacarpos could provide a source for the search for new anti-inflammatory compounds useful in ulcerative colitis treatment.
Consecuencias de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 en modelos experimentales de inflamación intestinal: Mecanismos moleculares implicados
(2005-07-14) Martín Torrecillas, Antonio Ramón; Sáenz Rodríguez, María Teresa; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Villegas Lama, Isabel; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
El término de EII, se utiliza desde hace años para designar a las enfermedades inflamatorias del intestino, grueso principalmente, de etiología desconocida y de evolución crónica. Si bien las causas de la EII permanecen sin conocerse y, en consecuencia, seguimos sin disponer de un tratamiento curativo, los últimos años han aportado importantes avances en el conocimiento de sus mecanismos patogénicos. En concreto, los resultados de los estudios genéticos demuestran la presencia de una predisposición hereditaria necesaria para el desarrollo de la enfermedad. No obstante, existe una evidencia muy clara de la coexistencia de mecanismos de naturaleza inflamatoria e inmunológica. Las estrategias más importantes del tratamiento farmacológico de la EII son la antiinflamatoria merced a varias formulaciones de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), los glucocorticoides convencionales, así como los más recientes de baja biodisponibilidad, el metronidazol (un antibiótico nitroimidazólico) que proporciona buenos resultados inmediatos y la inmunonomoduladora. En concreto, azatioprina en la actualidad está siendo muy utilizada, sobre todo en la EC, metotrexato que ha adquirido un claro lugar como inmunosupresor de segunda línea o ciclosporina que se está acreditando como fármaco de elección en pacientes muy severos. Muy recientemente se está empezando a utilizar infliximab en enfermos de Crohn que no responden al tratamiento convencional, este fármaco es un anticuerpo monoclonal anti-TNFα quimérico, que está demostrando una rápida respuesta con importante mejoría de la mucosa intestinal dañada. El mayor conocimiento de los mecanismos de la inflamación en la EII ha permitido el desarrollo de fármacos de diseño eficaces, que son fruto de la industria biotecnológica; entre ellos figuran los anticuerpos dirigidos contra TNF-α, los oligonucleótidos antisentido (ICAM-1, NFkB) y la IL-10 humana recombinante. Además, otros fármacos como la nicotina y los ácios grasos n-3 resultan de utilidad en determinados pacientes. Las manifestaciones articulares son los síntomas extradigestivos más frecuentes en la EII, y contradictoriamente el uso de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no selectivos esta generalmente contraindicado, debido a que se ha observado que la administración de estos agentes puede originar un aumento de la permeabilidad intestinal y, por tanto, facilitar la inflamación de la mucosa. En este sentido, el control del dolor articular con AINE en estos pacientes es una situación delicada. Los AINE se encuentran entre los fármacos más consumidos en todo el mundo. En nuestro país, se estima que unos 4 millones de nuestros conciudadanos utilizan con cierta frecuencia algunos de estos compuestos y alrededor de 700.000 los toman de una manera regular, la mayoría de ellos casi diariamente. Su amplia utilización está avalada por sus propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Sin embargo, su utilización no está exenta de efectos secundarios, que pueden aparecer hasta en el 25% de los pacientes, ocupando los del tracto digestivo un lugar importante. Específicamente, se ha descrito todo un abanico de reacciones adversas a este nivel, desde las clínicamente irrelevantes como petequias, equimosis y erosiones habitualmente asintomáticas, hasta lesiones graves como úlceras pépticas que pueden complicarse con hemorragia y perforación. Esto explica el continuo interés de investigadores y de la propia industria farmacéutica en este grupo de agentes y, fundamentalmente, en cualquier aproximación relacionada con la génesis de compuestos más eficaces y seguros. Una de las estrategias farmacológicas destinada a paliar el daño, con independencia de las clásicas medidas como la toma de antisecretores o misoprostol, incluye el diseño de AINE con perfiles tóxicos más favorables, entre los que podríamos destacar a los inhibidores selectivos de la COX-2. Entre ellos, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, celecoxib y rofecoxib. Estos cuatro últimos han sido comercializados en España, aunque la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), a solicitud del laboratorio titular, y en coordinación con el resto de agencias de la Unión Europea, ha procedido a suspender la comercialización de las especialidades farmacéuticas cuyo principio activo es rofecoxib como se ha comentado anteriormente, y parecoxib es solamente de uso hospitalario. La isoforma COX-2 es inducida por una gran variedad de mediadores inflamatorios (por ejemplo citoquinas y endotoxinas) y parece que es responsable del alto nivel de PG en los procesos inflamatorios (Needleman y col., 1997; Lipsky y col., 1999; Dannhadt y Kiefer, 2001). En EII y colitis experimental se ha encontrado que las áreas inflamadas tienen un aumento de los niveles de ARN, y proteína COX-2, y que la mayorñia de las PG son producidas vía COX-2 (Singer y col., 1998). En tejidos previamente inflamados, la inducción de COX-2 se ha asociado a la producción de PG “reparadoras” responsables de la regeneración de la mucosa y la disminución de la respuesta inflamatoria. Recientes publicaciones indican que la COX-2 es expresada no solo en procesos inflamatorios agudos sino también en lesiones crónicas del tracto digestivo donde retrasa el proceso de curación (Katori y Majima, 1997; Morteau, 2000). Según estos antecedentes la inhibición de una u otra isoforma por los AINE sería la responsable de sus efectos farmacológicos y/o nocivos, y consecuentemente la inhibición selectiva de COX-2 no solo nos podría servir para controlar inflación, dolor y fiebre en pacientes con EII sin provocar efectos adversos gastrointestinales, sino que podría incluso llegar a mejorar la inflamación a nivel intestinal. Por el contrario, recientemente se están acumulando datos que sugieren que estos agentes podrían no ser tan seguros sobre mucosas previamente lesionadas. En consecuencia, a pesar de los importantes avances llevados a cabo en los últimos años, la relativa contribución de la isoforma COX-2 en patología digestiva y más en concreto en la colitis ulcerosa sigue siendo controvertida. Con estos antecedentes los objetivos que nos hemos planteado son los siguientes: 1. Valorar los efectos de un compuesto inhibidor selectivo de la COX-2, rofecoxib, en comparación con resveratrol, inhibidor selectivo de la COX-1, sobre mucosa colónica sometida a colitis experimental. Para ello evaluaremos macro y microscópicamente el daño generado. Concretamente reproduciremos tres modelos de colitis: - Colitis ulcerosa aguda inducida por ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS) en rata. - Colitis ulcerosa crónica producida por TNBS en rata. - Colitis ulcerosa aguda generada tras la administración de dextrano sulfato sódico (DSS) al 5% p/v en el agua de bebida en ratón. 2. Los cambios inflamatorios e inmunológicos asociados a las lesiones supone un incremento del infiltrado de PMN y de las citoquinas proinflamatorias IL-1β y TNF-α, así como cambios en los niveles de ciertos prostanoides. Por ello, se determinarán en mucosa colónica como marcadores bioquímicos de respuesta inflamatoria o inmunológica: - Actividad mieloperoxidasa (MPO) como grado de infiltración neutrofilica. - Producción de las citoquians proinflamatorias: IL-1β y TNF-α. - Niveles de prostaglandinas: PGE2 y PGD2. 3. Dado el controvertido papel de las isoformas de la COX en la función digestiva y, en concreto, en la puesta en marcha de mecanismos proinflamatorios y/o antiinflamatorios, así como en la protección y cicatrización de la mucosa digestiva, sería de interés estudiar los posibles cambios generados en la expresión de las proteínas COX-1 y COX-2 tras la inducción de la colitis y aquellos generados por los diferentes tratamientos. 4. Los mecanismos de señalización intracelular relacionados en el proceso inflamatorio parecen implicar a los factores de transcripción NF-kB y AP-1. Las consecuencias derivadas son muy variadas, destacando transrepresión de citoquinas proinflamatorias y enzimas incluyendo la COX-2. Estudiaremos, por tanto, la expresión del factor de transcripción NF-kB. 5. Antecedentes bibliográficos confirman el papel de la COX-2 en la inhibición de la apoptosis y la modulación de esta por los inhibidores COX-2 (Yamazaki y col., 2002). Las evidencias son arrolladoras sobre el compromiso de la COX-2 en la patogenia del cáncer, particularmente en el cáncer de colon, una de las complicaciones más frecuentes de los enfermos con EII. Por lo que se estudiará los efectos de los inhibidores COX-1 y COX-2 sobre la apoptosis en células colónicas sometidas a colitis experimental. 6. Dado el importante papel de los macrófagos en la amplificación de la respuesta inflamatoria, proinflamatoria TNF-α provocados por refecoxib y resveratrol en macrófagos murinos de la línea RAW 264.7 tras estimulación con LPS bacteriano.
Contribución al estudio de la actividad antiulcerosa de Dittrichia viscosa (L.) W. Greuter
(1987-07-09) Delgado Ruiz, María Florentina; Martín Calero, María José; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología
Daidzein and Equol: Ex Vivo and In Silico Approaches Targeting COX-2, iNOS, and the Canonical Inflammasome Signaling Pathway
(Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2024-05-16) Márquez Flores, Yazmín K.; Martínez Galero, Elizdath; Correa Basurto, José; Sixto López, Yudibeth; Villegas Lama, Isabel; Rosillo Ramírez, María de los Ángeles; Cárdeno Galván, Ana; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO). España; Junta de Andalucía; Instituto Politécnico Nacional, Mexico; Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT). México
Background: The inflammasome is a cytosolic multiprotein complex associated with multiple autoimmune diseases. Phytochemical compounds in soy (Glycine max) foods, such as isoflavones, have been reported for their anti-inflammatory properties. Aim: the anti-inflammatory activity of DZ (daidzein) and EQ (equol) were investigated in an ex vivo model of LPS-stimulated murine peritoneal macrophages and by molecular docking correlation. Methods: Cells were pre-treated with DZ (25, 50, and 100 µM) or EQ (5, 10, and 25 µM), followed by LPS stimulation. The levels of PGE2, NO, TNF-α, IL-6, and IL-1β were analyzed by ELISA, whereas the expressions of COX-2, iNOS, NLRP3, ASC, caspase 1, and IL-18 were measured by Western blotting. Also, the potential for transcriptional modulation by targeting NF-κB, COX-2, iNOS, NLRP3, ASC, and caspase 1 was investigated by molecular docking. Results: The anti-inflammatory responses observed may be due to the modulation of NF-κB due to the binding of DZ or EQ, which is translated into decreased TNF-α, COX-2, iNOS, NLRP3, and ASC levels. Conclusion: This study establishes that DZ and EQ inhibit LPS-induced inflammatory responses in peritoneal murine macrophages via down-regulation of NO and PGE2 generation, as well as the inhibition of the canonical inflammasome pathway, regulating NLRP3, and consequently decreasing IL-1β and IL-18 activation.
Desarrollo de la aplicabilidad clínica y farmacoeconómica del análisis por subgrupos según la medicina basada en la evidencia
(2023-05-23) Gil Sierra, Manuel David; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Sánchez Hidalgo, Marina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
El análisis por subgrupos evalúa los efectos de fármacos en poblaciones según una o varias características concretas. En la actualidad, no existe un consenso homogéneo sobre el manejo de los resultados por subgrupos. Una inadecuada interpretación y aplicación del análisis por subgrupos puede tener impacto negativo tanto a nivel individual (paciente concreto) como colectivo (sistema sanitario). Los objetivos de esta Tesis Doctoral fueron los siguientes: (1) elaborar una metodología sistemática para el abordaje del análisis por subgrupos; (2) aplicar esta nueva herramienta en contextos clínicos de elevado impacto clínico, fármaco-económico y social; y (3) desarrollar un estudio fármaco-económico sobre mepolizumab en el tratamiento del asma eosinofílica refractaria grave considerando los datos de análisis por subgrupos. Primero, se diseñó y validó una herramienta para valorar la aplicabilidad del análisis por subgrupos. Esta herramienta está compuesta por unas cuestiones preliminares para descartar análisis por subgrupos sin condiciones mínimas relevantes, y un cuestionario. Una respuesta negativa en alguna de las cuestiones preliminares descarta la aplicabilidad del análisis por subgrupos de forma directa. Por otra parte, el cuestionario asocia valoraciones con puntuaciones para cada criterio de interpretación del análisis por subgrupos: asociación estadística, que incluye p(i), pre-especificación de subgrupos, tamaño muestral, número de factores estudiados y resultado global del estudio; plausibilidad biológica y consistencia de los resultados. La herramienta sistemática obtuvo valoraciones positivas por los usuarios, mostrándose útil y fácil de manejar, por lo que se presenta como una metodología con la que diferentes profesionales sanitarios pueden entablar discusiones objetivas en la toma de decisiones terapéuticas que involucran a análisis por subgrupos. Posteriormente, se aplicó la herramienta desarrollada a los resultados de revisiones sistemáticas de la bibliografía disponible sobre análisis por subgrupos en contextos clínicos de alto impacto. Los fármacos abordados fueron daratumumab en mieloma múltiple, docetaxel en cáncer de próstata y remdesivir en COVID-19. Además, se aplicó la metodología validada para la interpretación de análisis por subgrupos en publicaciones concretas de ensayos clínicos que realizan afirmaciones inapropiadas. Los fármacos involucrados en esta parte fueron pembrolizumab en cáncer de pulmón, abemaciclib en cáncer de mama, la combinación de nivolumab más ipilimumab en varios tipos de cáncer, y remdesivir en COVID-19. La herramienta demostró que puede evitar un impacto negativo de afirmaciones erróneas sobre los resultados de subgrupos en la eficacia, seguridad, adecuación y posicionamiento terapéutico de los fármacos, además de minimizar el sesgo en la selección de datos para la realización de nuevos estudios. Para la consecución del tercer objetivo se desarrolló un estudio fármaco-económico sobre el uso de mepolizumab en asma eosinofílica refractaria grave que favoreció la priorización de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave no mediada por IgE y niveles plasmáticos ≥500 eosinófilos/μL, que es el subgrupo en el que se observó una mayor eficiencia. Por tanto, esto contribuye a la sostenibilidad del sistema sanitario. En conclusión, esta Tesis Doctoral ha permitido desarrollar y validar una metodología sistemática y ordenada sobre análisis por subgrupos que tiene en cuenta criterios objetivos para favorecer una toma de decisiones clínicas racional, y así evitar importantes repercusiones negativas en los pacientes o mejorando la gestión de los sistemas de salud, tal y como hemos demostrado al aplicarla a numerosos casos de elevado impacto clínico y fármaco-económico
Dietary oleacein, a secoiridoid from extra virgin olive oil, prevents collagen-induced arthritis in mice
(ROYAL SOC CHEMISTRY, 2024) Rosillo Ramírez, María de los Ángeles; Villegas Lama, Isabel; Vázquez Román, María Victoria; Fernández-Santos, José María; Ortega Vidal, Juan; Salido, Sofía; González Rodríguez, María Luisa; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Junta de Andalucía
Olacein (OLA), one of the main secoiridoids derived from extra virgin olive oil (EVOO), has been shown to modulate oxidative and inflammatory responses in various pathological conditions; however, its potential benefit in joint disorders such as rheumatoid arthritis (RA) is unknown. Therefore, this study was designed to evaluate the preventive role of the effects of an OLA-supplemented diet in the murine model of collagen-induced arthritis (CIA), delving into the possible mechanisms and signaling pathways involved. Animals were fed an OLA-enriched preventive diet for 6 weeks prior to CIA induction and until the end of the experimental time course. On day 43 after the first immunization, mice were sacrificed: blood was collected, and paws were histologically and biochemically processed. Dietary OLA prevented collageninduced rheumatic bone, joint and cartilage conditions. Circulating matrix metalloproteinase (MMP)-3 and proinflammatory cytokine (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-17) levels were significantly decreased in the joint, as well as MMP-9 and cathepsin-K (CatK) expression in secoiridoid-fed animals. In addition, dietary OLA was able to decrease COX-2, mPGES-1 and iNOS protein expressions and, also, PGE2 levels. The mechanisms possibly involved in these protective effects could be related to the activation of the Nrf-2/HO-1 axis and the inhibition of proinflammatory signaling pathways, including JAK-STAT, MAPKs and NF-κB, involved in the production of inflammatory and oxidative mediators. These results support the interest of OLA, as a nutraceutical intervention, in the management of RA.
Dietary oleocanthal supplementation prevents inflammation and oxidative stress in collagen-induced arthritis in mice
(Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2021) Montoya García, Tatiana; Sánchez Hidalgo, Marina; Castejón Martínez, María Luisa; Rosillo Ramírez, María de los Ángeles; González Benjumea, Alejandro; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
Oleocanthal (OLE), a characteristic and exclusive secoiridoid of Oleoaceae family, is mainly found in extra virgin olive oil (EVOO). Previous studies have reported its antioxidant, anti-inflammatory, antimicrobial, anticancer and neuroprotective effects. Since the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) involves inflammatory and oxidative components, this study was designed to evaluate the preventive role of dietary OLE-supplemented effects in collagen-induced arthritis (CIA) murine model. Animals were fed with a preventive OLE-enriched dietary during 6 weeks previous to CIA induction and until the end of experiment time. At day 43 after first immunization, mice were sacrificed: blood was recollected and paws were histological and biochemically processed. Dietary OLE prevented bone, joint and cartilage rheumatic affections induced by collagen. Levels of circulatory matrix metalloproteinase (MMP)-3 and pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-17, IFN-γ) were significantly decreased in secoiridoid fed animals. Besides, dietary OLE was able to diminish COX-2, mPGES-1 and iNOS protein expressions and, also, PGE2 levels. The mechanisms underlying these protective effects could be related to Nrf-2/HO-1 axis activation and the inhibition of relevant signaling pathways including JAK-STAT, MAPKs and NF-κB, thus controlling the production of inflammatory and oxidative mediators. Overall, our results exhibit preliminary evidences about OLE, as a novel dietary tool for the prevention of autoimmune and inflammatory disorders, such as RA.
Efecto protector del péptido adrenomedulina en la colitis inflamatoria experimental
(2007) Talero Barrientos, Elena Mª; Sánchez Fidalgo, Susana; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Camacho Barquero, Laura; Sánchez Calvo, Juan Manuel; Motilva Sánchez, Virginia; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacologia
Efectos de metamizol sobre la expresión de las ciclooxigenasas en mucosa gástrica de rata sometida a ulcerogénesis
(2002) Berenguer Fröhner, Bettina; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Martín Calero, María José; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Effects of Dietary Oleacein Treatment on Endothelial Dysfunction and Lupus Nephritis in Balb/C Pristane-Induced Mice
(Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2023) Muñoz García, Rocío; Sánchez Hidalgo, Marina; Alcarranza Saucedo, Manuel; Vázquez Román, María Victoria; Álvarez de Sotomayor Paz, María; González Rodríguez, María Luisa; Andrés, María C.; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica; Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO). España; Junta de Andalucía; Instituto de Salud Carlos III
Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic immune-inflammatory disease characterized by multiorgan affectation and lowered self-tolerance. Additionally, epigenetic changes have been described as playing a pivotal role in SLE. This work aims to assess the effects of oleacein (OLA), one of the main extra virgin olive oil secoiridoids, when used to supplement the diet of a murine pristane-induced SLE model. In the study, 12-week-old female BALB/c mice were injected with pristane and fed with an OLA-enriched diet (0.01 % (w/w)) for 24 weeks. The presence of immune complexes was evaluated by immunohistochemistry and immunofluorescence. Endothelial dysfunction was studied in thoracic aortas. Signaling pathways and oxidative-inflammatory-related mediators were evaluated by Western blotting. Moreover, we studied epigenetic changes such as DNA methyltransferase (DNMT-1) and micro(mi)RNAs expression in renal tissue. Nutritional treatment with OLA reduced the deposition of immune complexes, ameliorating kidney damage. These protective effects could be related to the modulation of mitogen-activated protein kinases, the Janus kinase/signal transducer and transcription activator of transcription, nuclear factor kappa, nuclear-factor-erythroid-2-related factor 2, inflammasome signaling pathways, and the regulation of miRNAs (miRNA-126, miRNA-146a, miRNA-24-3p, and miRNA-123) and DNMT-1 expression. Moreover, the OLA-enriched diet normalized endothelial nitric oxide synthase and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase-1 overexpression. These preliminary results suggest that an OLA-supplemented diet could constitute a new alternative nutraceutical therapy in the management of SLE, supporting this compound as a novel epigenetic modulator of the immunoinflammatory response.
Effects of Oleacein, a New Epinutraceutical Bioproduct from Extra Virgin Olive Oil, in LPS-Activated Murine Immune Cells
(MDPI, 2022) Muñoz García, Rocío; Sánchez Hidalgo, Marina; Montoya García, Tatiana; Alcarranza Saucedo, Manuel; Ortega Vidal, Juan; Altarejos, Joaquin; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO). España; Junta de Andalucía
The present study was designed to evaluate the immunomodulatory effects of the secoiridoid from extra virgin olive oil, oleacein (OLA), deepening into the possible signaling pathways involved in LPS-activated murine peritoneal macrophages. Moreover, we have explored OLA-induced epigenetic changes in histone markers and related cytokine production in murine LPS-stimulated murine splenocytes. Murine cells were treated with OLA in the presence or absence of LPS (5 μg/mL) for 18 or 24 h. OLA modulated the oxidative stress and the inflammatory response produced by LPS stimulation in murine peritoneal macrophages, by the inhibition of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6, IL-1β, IFN-γ, IL-17 and IL-18) and ROS production and the expression of pro-inflammatory enzymes such as iNOS, COX-2 and m-PGES1. These protective effects could be due to the activation of the Nrf-2/HO-1 axis and the inhibition of JAK/STAT, ERK and P38 MAPKs and inflammasome canonical and non-canonical signaling pathways. Moreover, OLA modulated epigenetic modifications throughout histone methylation deacetylation (H3K18ac) and (H3K9me3 and H3K27me) in LPS-activated spleen cells. In conclusion, our data present OLA as an interesting anti-inflammatory and antioxidant natural compound that is able to regulate histone epigenetic markers. Nevertheless, additional in vivo studies are required to further investigate the beneficial effects of this EVOO secoiridoid, which might be a promising epinutraceutical bioproduct for the management of immune-related inflammatory diseases.
Effects of selective and non-selective COX-1 and COX-2 inhibitors on chronic gastric ulcer healing
(Publishing House Zaslavsky, 2001) Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Berenguer Fröhner, Bettina; Motilva Sánchez, Virginia; La Casa García, Carmen; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Epigenetic linkage of systemic lupus erythematosus and nutrition
(Cambridge University Press, 2023) Montoya García, Tatiana; Castejón Martínez, María Luisa; Muñoz García, Rocío; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
The term “epigenetics” refers to a series of meiotically/mitotically inheritable alterations in gene expression, related to environmental factors, without disruption on DNA sequences of bases. Recently, the pathophysiology of autoimmune diseases (ADs) has been closely linked to epigenetic modifications. Actually, epigenetic mechanisms can modulate gene expression or repression of targeted cells and tissues involved in autoimmune/inflammatory conditions acting as keys effectors in regulation of adaptive and innate responses. ADs, as systemic lupus erythematosus (SLE), a rare disease that still lacks effective treatment, is characterized by epigenetic marks in affected cells. Taking into account that epigenetic mechanisms have been proposed as a winning strategy in the search of new more specific and personalized therapeutics agents. Thus, pharmacology and pharmacoepigenetic studies about epigenetic regulations of ADs may provide novel individualized therapies. Focussing in possible implicated factors on development and predisposition of SLE, diet is feasibly one of the most important factors since it is linked directly to epigenetic alterations and these epigenetic changes may augment or diminish the risk of SLE. Nevertheless, several studies have guaranteed that dietary therapy could be a promise to SLE patients via prophylactic actions deprived of side effects of pharmacology, decreasing comorbidities and improving lifestyle of SLE sufferers. Herein, we review and discuss the cross-link between epigenetic mechanisms on SLE predisposition and development, as well as the influence of dietary factors on regulation epigenetic modifications that would eventually make a positive impact on SLE patients.
Estudio del efecto preventivo del aceite de oliva virgen extra sobre las lesiones gástricas inducidas por antiinflamatorios no esteroideos
(2001) Barranco Moreno, María Dolores; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Motilva Sánchez, Virginia; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Estudio farmacoquímico-farmacodinámico del Thymus carnosus Boiss
(1982) Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Marhuenda Requena, Elisa; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Los tomillos, nombre genérico que agrupa numerosas especies de la familia de las Labiadas, se emplean profusamente como materia prima en la obtención de esencias. En estas esencias de tomillo se han descrito, entre otras, propiedades expectorantes, artiespasmódicas, artisépticas, etc. Este interés terapéutico se ve superado con creces por su importancia industrial, ya que las esencias, como fuente natural de riquezas, representaran un capítulo importante de la economía española. El trabajo recogido en esta memoria es un primer paso que pretende contribuir al conocimiento de los aceites esenciales del Thymus carnosus Boiss. Y que será complementado posteriormente con el estudio completo de su ciclo evolutivo|
Estudio preclínico de Oleuropeína, un secoiridoide del olivo y de sus derivados acetilados en modelos experimentales de inmunoinflamación
(2020-02-21) Castejón Martínez, María Luisa; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Sánchez Hidalgo, Marina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Las enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) son un grupo clínicamente heterogéneo de patologías crónicas y altamente incapacitantes que comparten secuencias inflamatorias comunes y la desregularización del sistema inmune. Las IMID dan lugar a sustanciales niveles de morbilidad, una importante reducción de la calidad de vida y muertes prematuras. Algunas de las más comúnmente incluidas en este grupo son la artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES) La AR es una enfermedad crónica inflamatoria autoinmune de distribución universal. Cursa con una sinovitis erosiva simétrica, en la que el tejido de granulación del sinovio (pannus) degenera, invadiendo y erosionando al cartílago y al hueso de las articulaciones diartrodiales. Comprende una amplia gama de características, desde la enfermedad progresivamente crónica con grados variables de destrucción articular hasta las manifestaciones extraarticulares clínicamente evidentes. El abordaje terapéutico de la AR es multidisciplinar, y está dirigido principalmente a la supresión inespecífica del proceso inflamatorio con el objetivo de mitigar los síntomas y signos de la enfermedad englobando tratamientos médico, fisioterápico y otro grupo de métodos dentro del que se incluyen las medidas dietéticas. La Farmacoterapia actual contempla el uso de nuevos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) pero ninguna combinación de ellos proporciona una alternativa de tratamiento eficaz que consiga controlar la enfermedad de manera continua, y que por otro lado sean seguros para los pacientes de uso crónico. Junto a la AR, otra enfermedad IMID de creciente interés en la actualidad, debido a los condicionantes que suponen para los pacientes en su calidad de vida, es el LES cuya afectación puede alcanzar diversos órganos, provocando un deterioro generalizado y progresivo que compromete ampliamente a la calidad de vida de los pacientes. LES presenta un curso muy variable, con periodos alternados de exacerbaciones y remisiones, que pueden afectar a múltiples sistemas del organismo. En la actualidad, el abordaje terapéutico utilizado se basa sobre todo en el control de las manifestaciones clínicas pero no existe un tratamiento definitivo. Es por ello, que actualmente los principales objetivos de la investigación del LES se basan en la búsqueda de terapias menos tóxicas y eficaces, que mejoren el curso de la enfermedad. La terapia nutricional, incluyendo modificaciones en el dieta y el uso de complementos nutricionales, podría ser una interesante alternativa en el control de enfermedades IMID, como la AR y el LES por su posible contribución a la reducción de comorbilidades y a incrementar la calidad de vida de los pacientes, ya que además de su soporte dietético, podría ejercer efectos profilácticos y terapéuticos carentes de los efectos indeseables que acompañan a la farmacoterapia clásica En este sentido, recientes estudios epidemiológicos han confirmado que el consumo habitual del aceite de oliva (AO), es útil en la prevención patologías reumáticas. Previamente, nuestro equipo ha evidenciado el funcionalismo del aceite de oliva virgen extra (AOVE) en modelos experimentales de AR y de LES con resultados muy satisfactorios. En los últimos años, las propiedades beneficiosas del AOVE, están siendo atribuidas no sólo a su fracción saponificable sino también a las fracciones insaponificable (FI) y polifenólica (FP). Los polifenoles pertenecientes al grupo de los secoirioides se han relacionado con atributos característicos del AO como son el amargor, la astringencia o el picante. Entre estos compuestos destaca Oleuropeína (OL). OL tiene funcionalidad de catecol y ejerce una potente actividad antioxidante. También se han evidenciado otras actividades biológicas como anti-aterogénica, anticancerosa, anti-angiogénica, neuroprotectora, antimicrobiana y antiviral, gastroprotectora, hepatoprotectora, antidiabética, antiobesidad y radioprotectora, entre otras. Estudios previos han puesto de manifiesto una notable capacidad anti-inflamatoria de OL en varios modelos experimentales. No obstante, a pesar del creciente interés de este secoiridoide, no existen hasta la fecha, estudios preclínicos en modelos de inmunoinflamación in vitro, ex vivo e in vivo que validen su potencial antirreumático, así como los mecanismos bioquímicos y vías de señalización implicados. Quizás uno de los principales inconvenientes de los fenoles es su termo y fotolabilidad. Asimismo, presentan unas características biofarmacéuticas que limitan su absorción oral, ocasionando valores de biodisponibilidad muy bajos. Por ello, recientes estudios han puesto de manifiesto las ventajas de derivados acetilados sintetizados a partir de compuestos fenólicos naturales que presentan mejores características farmacocinéticas. Con estos antecedentes, el objetivo principal de esta Tesis Doctoral ha sido llevar a cabo un estudio preclínico de OL y de sus derivados acetilados en modelos experimentales de inmunoinflamación. Concretamente, nos hemos centrado en una serie de objetivos específicos: 1. Investigar los posibles efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de la OL y sus derivados semisintéticos, así como explorar los mecanismos moleculares y vías de señalización involucradas, en: a. Un modelo ex vivo de macrófagos peritoneales murinos estimulados con LPS. b. Un modelo in vitro de una línea celular de fibroblastos sinoviales humanos (SW982) estimulados con interleucina (IL)-1β. 2. Evaluar los efectos de dietas enriquecidas con OL y oleuropeína peracetilada (Per-OL) en un modelo de artritis inducida por colágeno tipo II (CIA) en ratones DBAJ/1 y explorar los mecanismos moleculares y las vías de señalización posiblemente implicadas. 3. Estudiar los efectos potenciales de dietas enriquecidas con OL y Per-OL en un modelo de LES inducido por pristano (2,4,6,10,16- tetrametilpentadecano) en ratones BALB/c y explorar los mecanismos moleculares subyacentes y las vías de señalización probablemente involucradas . Resultados: En macrófagos peritoneales murinos estimulados con LPS, OL y sus derivados acetilados redujeron significativamente la producción de nitritos y de citocinas proinflamatorias Th1 y Th17, así como la sobreexpresión de las enzimas COX-2 e iNOS. Dichos efectos fueron generados a través del bloqueo de las vías de señalización Janus cinasas-transductor de señal y activador de la transcripción (JAK/STAT), y de las MAP cinasas (ERK, p38 y JNK) y una estimulación de la vía hemo oxigenasa-1 (HO-1) y el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2). Fue destacable el comportamiento de los derivados acetilados al mostrar mejores resultados que el compuesto natural. En el ensayo in vitro realizado sobre la línea celular de fibroblastos SW982 estimulados con IL-1β pusimos de manifiesto cómo el tratamiento con OL indujo una disminución significativa de la producción de los niveles de las citocinas proinflamatorias (IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF)-α) y de las metaloproteinasas (MMP)-1 y MMP-3, así como una disminución de la expresión proteica de la enzimas proinflamatorias ciclooxigenasa 2 (COX-2) y prostaglandina E sintasa microsomal 1 (mPEGs-1), todo ello posiblemente asociados a una disminución en la activación de la vía de las MAP cinasas y a una prevención en la degradación de la proteína inhibitoria IκB-α y a la activación de la vía Nrf2/HO-1. Sin embargo, los derivados acetilados de la OL no presentaron resultados significativos. Para alcanzar el objetivo 2, se llevó a cabo el estudio de los efectos de dietas suplementadas en OL y en Per-OL en el modelo de CIA. Ambos tratamientos dietéticos fueron capaces de aminorar los signos y síntomas de la enfermedad, minimizando la inflamación articular, la degradación del cartílago y la erosión ósea, mediante mecanismos que estarían relacionados con la reducción de los biomarcadores séricos COMP y MMP-3 y de la producción en el tejido articular de citocinas proinflamatorias (TNF-α, interferón (IFN)-γ, IL17, IL1β e IL6) a través de la activación de la vía Nrf2/HO-1 e inhibición de las vías de señalización MAP cinasas y NF-κB. Ambos compuestos presentaron un comportamiento similar en la modulación de los parámetros inflamatorios implicados en el proceso. Finalmente en el modelo de LES inducido por pristano, las dietas elaboradas con OL o Per-OL redujeron significativamente el daño renal al disminuir los niveles séricos de la MMP-3 y de la prostaglandina E2 (PGE2) renal además de disminuir la producción de marcadores y citocinas pro-inflamatorios en macrófagos peritoneales procedentes de los animales con SLE inducido. Asimismo, el tratamiento dietético atenuó la sobreexpresión de proteínas implicadas en la nefritis lúpica (iNOS y mPGEs-1), probablemente a través de la modulación de las vías de señalización de las MAP cinasas, NF-κB, JAK/STAT, Nrf2/HO-1 y de las vías canónica y no canónica del inflamasoma NLRP3. Se observaron mejores resultados en aquellos animales alimentados con Per-OL, poniendo de manifiesto que la acetilación de la molécula natural podría mejorar el perfil farmacodinámico y farmacocinético de la OL. Conclusión: Esta Tesis Doctoral proporciona resultados preclínicos preliminares sobre el papel preventivo y paliativo de OL y de sus derivados acetilados en modelos experimentales de inmunoinflamación. Los secoiridoides estudiados mejoran el proceso inmunoinflamatorio inducido por lo que podrían constituir una nueva estrategia nutracéutica para el manejo de enfermedades inmunomediadas, como es el caso de la AR y LES. Estos prometedores datos abren un nuevo escenario sobre el que es necesario profundizar con estudios metabolómicos y epigenéticos. Asimismo, el desafío actual es la translación de nuestros resultados a la clínica, lo cual sería de interés el desarrollo de futuros estudios de intervención nutricional.

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Examinando Farmacología por Autor "Alarcón de la Lastra Romero, Catalina"