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Pardo Prieto, José Manuel
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Espartero Gómez, Joaquín
2015-04-16T09:23:25Z
2015-04-16T09:23:25Z
1996
Espartero Gómez, J. (1996). Caracterización molecular de las S-Adenosilmetionina sintetasa y de la Glioxalasa I de Lycopersicon esculentum análisis de su respuesta a estrés salino. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/24210
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/24210
La productividad de las plantas está limitada por diferentes tipos de factores ambientales, entendiendo por estrés cualquier factor que inhibe el crecimiento de la planta. Así, el estrés debido a sequía, salinidad, carencia de nutrientes minerales, variaciones extremas de temperatura y pH, metales pesados, etc., es común en todo el mundo. Estos tipos de estrés abiótico han causado muchos problemas económicos y sociales, especialmente en países en vías de desarrollo. Según Dudal (1976), tan sólo el 10% de los terrenos de cultivo en todo el mundo está libre de estos tipos de estrés abiótico. El estrés salino y la sequía son, de todos ellos, los factores más extendidos que limitan la productividad de las tierras de cultivo. El problema de la salinización es especialmente grave en regiones áridas y semiáridas donde las escasas precipitaciones condicionan una alta dependencia del regadío, de modo que las sales (principalmente sodio) contenidas en el agua de riego no tardan en acumularse en los suelos bajo esas condiciones climáticas. Las elevadas concentraciones de sales en los suelos producen elevadas presiones osmóticas, reduciendo la disponibilidad del agua para las plantas: al mismo tiempo, iones como el sodio o el cloruro pueden ser tóxicos a elevadas concentraciones (Epstein et al., 1980).Estamos tratando con uno de los problemas más antiguos para el desarrollo de las civilizaciones. Así, por ejemplo, los registros históricos muestran cambios en los recursos agrícolas en la antigua Mesopotamia, que pasó del cultivo del trigo al de la cebada (más resistente a la salinidad) conforme el suelo fértil pero sin el drenaje se salinizó progresivamente. Pero el proceso de salinización ha seguido extendiéndose implacablemente a lo largo de la historia, y en la actualidad existen pocos país|
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http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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Caracterización molecular de las S-Adenosilmetionina sintetasa y de la Glioxalasa I de Lycopersicon esculentum análisis de su respuesta a estrés salino
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129 p.
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Chávez de Diego, Sebastián
Peñate Salas, Xenia
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Payán Bravo, Laura
2019-06-06T10:07:04Z
2019-06-06T10:07:04Z
2019-03-15
Payán Bravo, L. (2019). Contribución de prefoldina a la expresión génica en células humanas. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/87240
La prefoldina es una cochaperona que está presente en todos los organismos eucarióticos. Es conocida principalmente por su importante función en la dinámica del citoesqueleto, al favorecer el plegamiento de los monómeros de actina y tubulina durante su ensamblaje en filamentos de actina y microtúbulos, respectivamente. Adicionalmente, diferentes subunidades de este complejo heterohexamérico han sido encontradas en el núcleo y relacionadas con procesos nucleares en levaduras, plantas y metazoos.
En esta tesis nos hemos propuesto estudiar qué papel desempeña la prefoldina en la expresión génica en células humanas. Para ello, hemos realizado un ensayo de RNA-seq que nos permitiera analizar qué efectos ocasionaba la deficiencia de las subunidades PFDN2 y PFDN5 en el transcriptoma de las células, bajo diferentes condiciones nutricionales.
Los resultados mostraron que la deficiencia de estas dos subunidades afectó a la expresión de multitud de genes, siendo el efecto de PFDN5 más severo que el de PFDN2. Una parte de estos defectos puede ser explicado como consecuencia indirecta del papel de la prefoldina en la dinámica del citoesqueleto. Otros, pueden explicarse por la conocida función de PFDN5 como co-represor del protoncogén c-Myc.
Además de estos efectos predecibles según lo conocido previamente, en nuestros resultados encontramos evidencias de la participación de estas subunidades en otros fenómenos. Por ejemplo, hemos encontrado un efecto de PFDN5 sobre la expresión del gen CDKN1A, que codifica para p21, un represor de la progresión del ciclo celular. Además, hemos detectado que PFDN5 se localiza físicamente sobre dicho gen. Este resultado nos permite explicar su influencia sobre la expresión de genes que se expresan cíclicamente, como los que codifican histonas.
Asimismo, hemos detectado que las células deficientes en PFDN5 presentan deficiencias en la expresión de genes en función de sus características físicas, no funcionales, como su longitud o el número de intrones que presentan. También observamos que la deficiencia de PFDN5, y en menor medida la de PFDN2, empeoró de forma generalizada la eficiencia del procesamiento de intrones en el pre-mRNA, especialmente en los transcritos inmaduros de los genes que se expresan más. Igualmente hemos comprobado que las células deficientes en PFDN5 mostraron defectos en el acoplamiento temporal entre splicing y elongación de la transcripción, así como una disminución drástica de los niveles de fosforilación de la RNA polimerasa II en los residuos Ser2 de su dominio CTD. Los genes que muestran estas deficiencias en ausencia de PFDN5 presentan ocupación de esta proteína a lo largo de su región transcrita.
En conjunto, nuestros resultados apoyan que la prefoldina contribuye de forma general al proceso de expresión génica en células humanas, al margen de los efectos regulatorios que sus otras funciones celulares puedan causar indirectamente.
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Contribución de prefoldina a la expresión génica en células humanas
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Muñoz Centeno, María de la Cruz
Chávez de Diego, Sebastián
Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Morillo Huesca, Macarena
2014-11-27T11:59:02Z
2014-11-27T11:59:02Z
2007
http://hdl.handle.net/11441/15642
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15642
La transcripción es el proceso mediante el cual la información genética, contenida en el DNA, es expresada en forma de RNA. La mayor parte de los genes eucarióticos, tanto aquellos que codifican proteínas como la mayoría de los RNA nucleares peque&ntild e;os (snRNA), son transcritos por una maquinaria cuya pieza fundamental es la RNA polimerasa II (RNAPII).La transcripción por parte de la RNAPII comprende varias fases: iniciación, elongación y terminación. La producción de un RNA mensajero (mRNA) maduro requiere además el procesamientod el RNA transcrito para ser finalmente transportado al citoplasma, donde se llevará a cabo su traducción a proteína. Todos estos procesos: transcripción, procesamiento y transporte al citoplasma no son independientes, sino que existe una coordinación entre ellos (Burckin et al., 2005), de forma que desde los primeros estadíos de la transcripción factores implicados en el procesamiento y transporte del RNa al citoplasma se asocian a la maquinaria transcripcional (Aguilera, 2005; Maniatis and Reed, 2002).La maquinaria transcripcional está bastante conservada en todos los eucariotas desde levaduras hasta humanos. La RNAPII está formada por doce subunidades codificadas por los genes RPB1 a RPB12. Todos ellos son esenciales excepto RPB4 y RPB9 (Woychik and Young, 1989).Las subunidades Rpb1 y Rpb2 son las de mayor tamaño y las más conservadas evolutivamente. La subunidad Rpb1 posee un dominio carboxilo terminal (CTD, del inglés "carboxi-terminal-domain" ), exclusivo de la RNAPII. Este CTD es esencial y desempeña un papel fundamental tanto en la regulación de la transcripción como en la coordinación entre la transcripción y procesos postranscripcionales. Consiste en una serie de repeticiones en tándem de heptapéptido Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser. Dicha secuencia está conservada en todos los eucariotas, aunque varia el número de repeticiones (26 en Saccharomyces cerevisiaey 52 en humanos). Dos de las serinas del heptapéptido (ser2 y Ser5) están sujetas a fosforilaciones reversibles durante el ciclo de la transcripción (Dahmus, 1996).Rpb9 desempeña un importante papel en la regulación de la elongación transcirpcional "in vivo" , así se han encontrado mutantes de RPB9 sensibles a 6-azauracilo (Hemming et al., 2000), droga que inhibe la síntesis de nucleótidos, produce un descenso del nivel de nucleótidos disponibles (Exinger and Lacroute, 1992) y en consecuencia afecta a la elongación transcripcional, de forma que la sensibilidad a la misma indica frecuentemente defecto en elongación transcripcional. La subunidad Rpb9 parece mediar el papel del factor TFIIS en la superación de las situacones de bloqueo que sufre la RNAPII. Además, la deleción de RPB9 presenta letalidad sintética con la deleción del gen que codifica la subunidad acetiltransferasa del elongador (Elp3) y la subunidad desacetilasa del complejo SAGA (Gcn5) (Van Mullem et al., 2002). También se ha descrito que Rpb9 juega un papel fundamental en la fidelidad de la RNAPII (Nesser et al., 2006).En esta Tenis nos hemos planteado dos objetivos principales:1. La construcción y puesta a punto de una herramienta para la medida de la eficiencia de la elongación transcripcional "in vivo" .2. El estudio de la influencia del estado de la elongación transcripcional sobre la progresión del ciclo celular en la transición G1-S. este segundo objetivo se ha abordado desde dos puntos de vista: 2.1. El estudio del mecanismo responsable del bloqueo en G1 experimentado por el mutante spt16-197, afectado en una subunidad del complejo FACT, a temperatura restrictiva. 2.2. El estudio del efecto sobre la progresión del ciclo celular en la transición G1-S de drogas inhibidoras de la elongación transcripcional.
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Saccharomyces Cerevisiae
Genética
Elongación transcripcional en Saccharomyces Cerevisiae influencia en el control del ciclo celular y nuevas herramientas para su estudio "in vivo"
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Reyes Rosa, José Carlos
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Guerrero Martínez, José A.
2021-05-26T09:25:09Z
2021-05-26T09:25:09Z
2021-03-02
Guerrero Martínez, J.A. (2021). Identificación y caracterización de elementos regulatorios distales controlados por TGFβ. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/110285
En este trabajo se ha realizado un análisis exhaustivo de los enhancers en células
normales de epitelio de glándula mamaria de ratón (NMuMG) para entender, de forma
más detallada, cómo los enhancers dependientes de TGFβ controlan la transcripción
génica en células epiteliales. El tratamiento con TGFβ desencadena un incremento
rápido y generalizado de la accesibilidad de la cromatina en el 80% de los enhancers,
independientemente de si van a ser activados, reprimidos o no regulados por TGFβ.
Esta apertura de los enhancers depende tanto de la ruta canónica como no canónica de
la señalización por TGFβ. Los análisis de footprinting genómico sugieren que los
factores de transcripción de la familia AP-1 y SMAD desempeñan un papel principal en
este proceso. Por otro lado, la mayoría de los genes regulados por TGFβ se localizan
alrededor de los enhancers regulados en el mismo sentido, creando a menudo dominios
de varios genes corregulados que denominamos dominios regulatorios de TGFβ o TRDs
(por sus siglas en inglés). La inactivación de enhancers dentro de TRDs mediada por
CRISPR afectó a la regulación dependiente de TGFβ de todos los genes corregulados,
demostrando que la actividad de los enhancers es mucho más promiscua que lo
previamente anticipado. En particular, el área de influencia de los TRDs está restringida
por los bordes de TADs, causando un sesgo hacia la corregulación dentro de los TADs.
To better understand how TGFβ-dependent enhancers control gene transcription in
epithelial cells, we performed a comprehensive analysis of enhancers in normal
mammary epithelial gland (NMuMG) cells. TGFβ treatment triggers a fast and
widespread increase in chromatin accessibility in about 80% of enhancers, irrespective
of whether they are activated, repressed or not regulated by TGFβ. This enhancer
opening depends on both the canonical and non-canonical TGFβ pathways. Genomic
footprinting analyses suggest that the SMAD and AP-1 transcription factors are important
players in this process. On the other hand, most TGFβ-regulated genes are located
around enhancers regulated in the same way, often creating domains of several coregulated
genes that we term TGFβ regulatory domains (TRD). CRISPR-mediated
inactivation of enhancers within TRDs impairs TGFβ-dependent regulation of all coregulated
genes, demonstrating that enhancer targeting is more promiscuous than
previously anticipated. Notably, the area of TRD influence is restricted by TAD borders,
causing a bias toward co-regulation within TADs.
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249 p.
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Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional
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Identificación y caracterización de elementos regulatorios distales controlados por TGFβ
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
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Benítez Fernández, Tahía
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Rey Barrera, Manuel
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1998-09-09
Rey Barrera, M. (1998). Mejora de cepas de trichoderma para su utilización como agentes de control biológico. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Mejora de cepas de trichoderma para su utilización como agentes de control biológico
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Ramos Morales, Francisco
Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
García Calderón, Clara Beatriz
2014-11-27T12:05:35Z
2014-11-27T12:05:35Z
2008
García Calderón, C.B. (2008). Contribución del regulon Rcs a la virulencia de Salmonella análisis genético y molecular. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15800
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15800
En el momento de iniciar esta tesis, trabajos recientes de nuestro laboratorio en colaboración con el Dr. García del Portillo habían descrito que alelos viables del gen esencial igaA activaban el sistema de transducción de señales Rcs, y que dicha activación atenuaba la virulencia de Salmonella. Se trataba, pues, de un fenómeno nuevo, prácticamente inexplorado y relevante en el campo de la patogénesis bacteriana. De ahí que se fijara como tema de la Tesis el análisis del regulón IgaA-Rcs por métodos genéticos y moleculares. En la práctica, el estudio se dividió en los siguientes objetivos específicos: 1. Aislar mutantes rcs constitutivos de Salmonella enterica y estudiar sus propiedades en el modelo de ratón BALB/c. 2. Diseñar y realizar escrutinios para identificar genes del regulón Rcs de Salmonella enterica, esperando identificar los implicados en la virulencia. 3. Estudiar la regulación del operón srfABC, asignado al regulón Rcs gracias a los escrutinios de esta Tesis, y establecer si SrfA, SrfB y SrfC eran proteínas secretadas. 4. Caracterizar la unidad transcripcional en la que se encuentra el gen igaA e identificar su promotor. 5. Realizar escrutinios genéticos para identificar reguladores del gen igaA. 6. Determinar el mecanismo de regulación de igaA por la proteína transductora de señales MviA, identificada en los escrutinios realizados para el objetivo anterior.
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Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 España
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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Salmonella
Contribución del regulon Rcs a la virulencia de Salmonella análisis genético y molecular
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https://ror.org/03yxnpp24
205 p.
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López Calderón, Isabel
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Velasco Umpiérrez, Isabel
2017-03-03T10:30:23Z
2017-03-03T10:30:23Z
2005-10-07
Velasco Umpiérrez, I. (2005). Entrada y salida de treonina y homoserina en Saccharomyces cerevisiae mediada por transportadores de aminoácidos. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/55203
La excreción de matabolitos, tales como aminoácidos, por la levadura S. cerevisiae es un fenómeno documentado desde hace al menos cuatro décadas (Grenson, 1973; Lewis y Phaff, 1964). Las investigaciones realizada a este respecto han delimitado una serie de circunstancias muy particulares bajo las que este fenómeno tiene lugar, como son la hiperactivación del anabolismo de los aminoácidos en mutantes superproductores (Delgado et al., 1982; Grenson, 1973; Ramos y Calderon, 1992), o el desequilibrio metabólico ocasionado por determinadas condiciones de cultivo (Alexandre et. al., 2001; Grenson, 1973; Lewis y Phaff, 1964; Mauricio et al., 2001). Sin embargo, el mecanismo utilizado por S. cerevisiae para excretar aminoácidos ha permanecido oculto. Dado que S. cerevisiae es un organismo modelo, la elucidación de dicho mecanismo permitiría profundizar en os fenómenos de excreción de aminoácidos por otros organismos eucariotas, de los que queda aún mucho por conocer. Por ejemplo, los hongos de las micorrizas acumulan compuestos nitrogenados del suelo, que transfieren en forma de aminoácidos, y por mecanismos desconocidos, a las plantas cuyas raíces envuelven (Chalot y Brun, 1998). Asimismo, la transferencia de aminoácidos entre los tejidos de la propia planta implica procesos de transporte hacia dentro y hacia fuera de la célula. En este caso, se desconocen las proteínas implicadas específicamente en la salida (Koch et al., 2003; Pilot et al., 2004). El desarrollo de mutantes de S. cerevisiae deficientes en sistemas de excreción específicos para aminoácidos podría, por tanto, utilizarse para probar la complementación de genes heterólogos de otros hongos o de plantas, potencialmente implicados en tales procesos.
La caracterización de transportadores implicados en la excreción de aminoácidos en S. cerevisiae cobra mayor sentido si se tiene en cuenta que algunos de éstos han sido ya identificados en bacterias, las que se ha demostrado que estos sistemas catalizan procesos de transporte activo (Eggeling y Sahm, 2003; Krämer, 1994). En mamíferos, se conocen igualmente transportadores implicados en la salid de aminoácidos de la célula, que en estos eucariotas superiores puede tener lugar mediante excreción a través de transportadores de la membrana plasmática (Chaudhry et al., 1999), o mediante exocitosis por medio de vesículas que han sido previamente cargadas de aminoácidos (Eiden, 2000).
En esta Tesis se ha abordado la caracterización de sistemas de excreción de aminoácidos en S. cerevisiae mediante el uso de mutantes HOM3-R, superproductores y excretores de treonina y homoserina, aislados previamente en el grupo de investigación en el que se enmarca este trabajo (Martin-Rendon et al., 1993; Ramos y Calderon, 1992; Regenberg et al., 1999). Se ha investigado el fenómeno de excreción de treonina y homoserina desde tres acercamientos diferentes: 1) la caracterización de los sistema de entrada de esos aminoácidos, así como el papel desempeñado en su trasiego hacia fuera y hacia dentro de la célula; 2) el desarrollo de condiciones de cultivo que favorezcan y estabilicen los ensayos de excreción; y 3) el hallazgo y la caracterización de proteínas implicadas específicamente en la excreción de treonina y homoserina.
Todas las células presentan la capacidad de expulsar solutos al exterior. Esta capacidad cumple principalmente funciones de comunicación y destoxificación. Gracias a los sistemas de excreción, las células se deshacen de los compuestos tóxicos que provienen del medio ambiente, así como de los productos de desecho de su propio metabolismo. Estos sistemas intervienen también en procesos de comunicación intercelular pues median la expulsión de moléculas señalizadoras. Asimismo, los mecanismos de competencia entre organismos se sirven de los sistemas de excreción para liberar sustancias deletéreas.
En particular, la excreción de aminoácidos al medio externo es un hecho que puede, a priori, parecer sorprendente dado el papel esencial que estos compuestos cumplen como constituyentes fundamentales de las proteínas y como elementos centrales del metabolismo. Existen sin embargo, estudios que sugieren que la excreción de aminoácidos es un fenómeno más extendido de lo que cabría esperar, y no sólo entre organismos superiores sino también entre microorganismos como bacterias o levaduras.
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Entrada y salida de treonina y homoserina en Saccharomyces cerevisiae mediada por transportadores de aminoácidos
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Gómez Herreros, Fernando
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Rubio Contreras, Diana
2023-09-22T09:16:42Z
2023-09-22T09:16:42Z
2023-07-07
2024-07-07
Rubio Contreras, D. (2023). Genome Instability Associated with DNA Topoisomerase Activity during Gene Transcription. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/149105
Las lesiones que se producen en el ADN suponen un desafío continuo para la
integridad genómica, siendo las roturas de doble cadena del ADN (DSBs) la lesión
más citotóxica para la célula. Numerosos estudios han mostrado recientemente que
una fuente fisiológica de DSBs es la actividad de las topoisomerasas de ADN,
enzimas que eliminan el estrés torsional del ADN asociado a procesos relacionados
con el metabolismo del ADN. Durante su actividad, las topoisomerasas inducen
cortes transitorios en el ADN, pero estos cortes pueden volverse irreversibles y
provocar DSBs generando inestabilidad genómica e incluso la muerte celular. Al
comienzo de esta tesis, los mecanismos que permitían a las células eucariotas reparar
estas DSBs eran prácticamente desconocidos. Esta es una pregunta importante ya
que las DSBs asociadas a la transcripción son una fuente endógena importante de
translocaciones cromosómicas, eventos clave en el origen y desarrollo de muchos
tumores sólidos y leucemias. Adicionalmente, estas DSBs pueden constituir eventos
clave en otros tipos de enfermedades como algunos síndromes neurodegenerativos.
En esta tesis, hemos caracterizado el mecanismo molecular por el cual se forman y
reparan las DSBs inducidas por las topoisomerasas de ADN 1 y 2 (TOP1 y TOP2) y
sus consecuencias en la integridad genómica. Para ello, hemos estudiado la
reparación de estas roturas inducidas por topoisomerasas en células quiescentes, así
como su impacto en la inestabilidad genómica asociada a la transcripción. Además,
también hemos diseñado un escrutinio genético en células quiescentes destinado a
identificar factores implicados en la formación y en la reparación de estas DSBs
inducidas por TOP1. Nuestros resultados han permitido aclarar las bases
moleculares de la formación y la reparación de las DSBs originadas en el ADN por la
actividad de TOP1 y TOP2 durante la transcripción, de manera independiente de la
replicación. Es importante destacar que nuestros resultados tienen importantes
implicaciones en los efectos secundarios de la quimioterapia basada en inhibidores
de topoisomerasas, así como en las enfermedades neurodegenerativas asociadas a
defectos en la reparación de roturas en el ADN.
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157 p
eng
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Genome Instability Associated with DNA Topoisomerase Activity during Gene Transcription
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Candau Chacón, Reyes
2014-11-27T11:45:48Z
2014-11-27T11:45:48Z
1991
Candau Chacón, R. (1991). Producción de Giberelinas por Gibberella Fujikuroi. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15183
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15183
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15183
En esta tesis se ha desarrollado un método simplificado para medir Giberelinas en el medio de cultivo de Gibberella fujikuroi y otro para escrutar cultivos y detectar mutantes de Gibberella alterados en la síntesis de Giberelinas. A partir de es tos métod
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Gibberella Fujikuroi
Producción de Giberelinas por Gibberella Fujikuroi
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https://ror.org/03yxnpp24
86 p.
ORIGINAL
E_TD_349.pdf
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11441/15183
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idUS - Universidad de Sevilla
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López Calderón, Isabel
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Rojas González, Anabel
2015-04-16T09:23:26Z
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2001
Rojas González, A. (2001). Mecanismos de regulación de la expresión de genes shsp durante el desarrollo embrionario diferencias transcripcionales y traduccionales con la respuesta al calor. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/24218
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/24218
Los objetivos de esta Tesis están centrados principalmente en el estudio de la regulación de los genes Ha hsp17.7G4 y Ha hsp17.6G1 durante la embriogénesis zigótica. En el caso del gen Ha hsp17.7G4, intentamos definir los mecanismos de regulación, tanto transcripcionales como traducionales, durante el desarrollo embrionario que difieren de la regulación de la expresión de este gen en la respuesta al calor. El estudio de la regulación tradicional del gen Ha hsp17.7G4 ha sido realizado mediante la obtención de plantas transgénicas portadoras de distintos genes quiméricos. En este trabajo se ha optimizado un sistema de expresión transitoria por bombardeo de micropartículas de oro cubiertas de ADN. Este tipo de ensayo nos ha permitido complementar el estudio de la regulación transcripcional de la expresión de genes quiméricos con secuencias de promotes de los genes Ha hsp17.7G4 y Ha hsp17.6G1, realizado previamente en plantas transgénicas de tabaco (Coca et al., 1996, Almoguera et al., 1998 y Carranco et al., 1999). Los factores transcripcionales ensayados en este trabajo (ABI3 y HSFs de tomate) están muy conservados entre las distintas especies vegetales. Dado que en girasol estos factores aún no están identificados, la utilización de factores heterólogos, previamente caracterizados de forma muy detallada, ha sido una alternativa útil para el estudio de la regulación transcripcional de estos genes.|
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Mecanismos de regulación de la expresión de genes shsp durante el desarrollo embrionario diferencias transcripcionales y traduccionales con la respuesta al calor
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https://ror.org/03yxnpp24
171 p.
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Aguilera López, Andrés
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Pérez Calero, Carmen
2020-11-12T11:42:25Z
2020-11-12T11:42:25Z
2020-02-12
Pérez Calero, C. (2020). Papel de la helicasa UAP56/DDX39B y otros factores asociados al metabolismo del ARN en la integridad del genoma. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/102594
Para la transmisión fidedigna de la información genética es indispensable
preservar la integridad del genoma. Las células han desarrollado procesos
complejos altamente regulados que velan por la estabilidad del mismo, evitando
o resolviendo problemas que puedan comprometerla. La causa de dicha
inestabilidad genética no sólo radica en la acción de agentes genotóxicos
externos, sino también en aquellos derivados del propio metabolismo celular,
resultado de fallos en los propios procesos endógenos de la célula como la
transcripción, replicación y recombinación. La manifestación de la inestabilidad
genética se presenta generalmente en forma de mutaciones y reordenaciones
cromosómicas, características asociadas a la predisposición a envejecimiento y
procesos tumorales.
Paradójicamente, uno de los procesos más esenciales para la
supervivencia de la célula, la transcripción, puede constituir a su vez una de las
fuentes más importantes de inestabilidad genética. Esto se debe principalmente
a la aparición de ADN de cadena sencilla durante su desarrollo, que es más
susceptible a daños que la doble cadena. Asimismo, la propia maquinaria de
transcripción puede suponer un obstáculo para otro proceso esencial en la célula
como es la replicación, pudiendo derivar todo ello en un aumento de roturas y
recombinación en el ADN. Durante la transcripción, el ARN naciente puede
hibridar con la hebra molde de ADN, de manera que la hebra no transcrita se
mantiene en forma de cadena sencilla. Estas estructuras generadas se conocen
como bucles R (R loops) y están compuestos por un híbrido de ADN-ARN y la
cadena sencilla de ADN desplazada. Si bien se ha demostrado que los R loops
pueden desempeñar importantes funciones fisiológicas, cuando se forman o
acumulan de manera incontrolada pueden suponer una amenaza para la
integridad del genoma.
El ARNm naciente ha de ser correctamente empaquetado en forma de
ribonucleoproteínas mensajeras (mRNPs) para la elongación de la transcripción, la integridad y el procesamiento del ARNm, previo a su transporte al citoplasma.
Dicho ARNm, como sustrato potencial en la formación de R loops, ha de ser
pertinentemente procesado, empaquetado y protegido para evitar que hibride
con el ADN molde. Es por ello que, durante su procesamiento, existen
numerosos factores que se unen al ARNm y contribuyen a proteger el genoma
de la formación de R loops. En esta tesis nos hemos centrado en factores que
tienen un papel en la biogénesis de las mRNPs y en particular en la helicasa
UAP56/DDX39B perteneciente a la familia de helicasas DEAD/H box. Esta
proteína, además de desempeñar un papel en el acoplamiento del madurosoma
(spliceosome), interviene en la interfaz de la transcripción con la biogénesis y
transporte de mRNPs. En concreto, UAP56 interacciona con el complejo THO,
involucrado en la formación de la mRNP, y promedia el transporte de la mayoría
de los mRNAs a través del reclutamiento del factor ALY/REF. El silenciamiento
de UAP56 genera una alta inestabilidad genética en las células. Esto se atribuye
a defectos en la formación de la mRNP, pero se desconoce si este fenotipo está
mediado por R loops.
En la presente tesis hemos querido profundizar en los mecanismos por
los cuales UAP56 contribuye al mantenimiento de la integridad del genoma.
Hemos corroborado que el silenciamiento de UAP56 causa inestabilidad
genética, determinada por un incremento de roturas en el ADN y descubierto
nuevos fenotipos asociados como defectos en la replicación. Además, hemos
desvelado que tanto la inestabilidad como son los defectos en replicación están
mediados por R loops. En colaboración con el laboratorio del Dr. Patrick Sung
en la Universidad de Yale, hemos descubierto que UAP56 es una helicasa de
ADN-ARN capaz de resolver R loops in vitro. In vivo, la sobreexpresión de
UAP56 suprime los fenotipos de inestabilidad mediados por R loops
característicos de diversos mutantes, confirmando su actividad helicasa. Por
último, hemos determinado en todo el genoma las regiones más propicias a
acumular R loops y a donde se une preferentemente UAP56, así como el
transcriptoma resultante del silenciamiento de UAP56.
Debido al creciente número de estudios que relacionan el silenciamiento
de diferentes helicasas de la familia DEAD/H box con la acumulación de R loops,
hemos comparado a nivel de todo el genoma los sitios de acumulación de R
loops tras el silenciamiento de UAP56 y DDX5 para investigar si ambas proteínas
presentan una actividad redundante.
Finalmente, hemos estudiado la contribución del factor de transcripción
Snail1 a la integridad del genoma. Tradicionalmente, el estudio de esta proteína
se ha enmarcado en el contexto de la transición epitelio-mesenquima (EMT),
gracias a la cual las células epiteliales adquieren las características propias de
las células mesenquimales como la pérdida de los contactos intracelulares e
interacción con la membrana basal. Aunque, este proceso es esencial para el
desarrollo, se ha demostrado que se activa de manera anormal en los procesos
cancerosos. Su activación permite a las células adquirir una mayor capacidad de
invasión y metástasis. Un factor crucial encargado de desencadenar el inicio de
esta transición es Snail1. En este trabajo hemos demostrado que el
silenciamiento de Snail1 causa inestabilidad genética y defectos en la replicación
mediados por R loops. Estos datos son particularmente relevantes al sugerir que
pueda existir una posible conexión entre los R loops y la inestabilidad asociada
a cáncer, dado el papel de Snail en determinados procesos cancerígenos.
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109p.
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Papel de la helicasa UAP56/DDX39B y otros factores asociados al metabolismo del ARN en la integridad del genoma
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Cruz Díaz, Jesús de la
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Fernández Fernández, José
2023-07-05T09:37:20Z
2023-07-05T09:37:20Z
2023-05-18
Fernández Fernández, J. (2023). eL15 and eL22 proteins and their functional environments during ribosome assembly in Saccharomyces cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/147725
Ribosomes are ribonucleoprotein complexes in charge of protein translation. Translation is an essential process in all organisms that involves decoding the information contained in mRNAs (messenger RNAs) to generate proteins. Similarly, the process of ribosome biogenesis represents a critical pathway for all cells. Ribosomes are comprised of two different subunits, one large and one small, also named 60S and 40S, respectively, in eukaryotes, among them Saccharomyces cerevisiae, which is the model organism employed in this thesis. As ribosome biogenesis is well conserved among different eukaryotes, S. cerevisiae is a perfectly appropriate organism for this study. Ribosomes of S. cerevisiae are composed of 79 ribosomal proteins and 4 ribosomal RNAs (rRNAs), three of them in the large (25S, 5.8S y 5S) and one in the small ribosomal subunit (18S).
The biogenesis of ribosomes is an extraordinarily complex process, in which in addition of the four rRNAs and the 79-80 ribosomal proteins, take part about 100 small nucleolar RNAs (snoRNAs) and more than 300 assembly protein factors, which are not present in the mature subunits and therefore are also known as trans-acting factors. The synthesis of ribosomes is a sequential process highly regulated and organized that starts in the nucleolus and orderly progresses through the nucleoplasm; almost mature ribosomal particles are exported to the cytoplasm, where the last steps of maturation take place, previously to their involvement in the translation process. The role of the different components participating in the biogenesis of the ribosomal subunits has been broadly studied through last decades. However, there are numerous assembly factors and some ribosomal proteins which still await characterization. This was the case for the ribosomal proteins eL22 and eL15 during the assembly of the 60S ribosomal subunit before the study performed in this doctoral thesis.
With respect to the eL22 ribosomal protein, in this thesis, we have observed that, although, in laboratory conditions, this protein is not essential for survival, cell growth and ribosome production are mildly affected in strains lacking eL22. In this context, we have proved that the synthesis of ribosomes lacking of eL22 is partially blocked in the nucleus. Thus, our results indicate that the presence of eL22 is necessary for the correct processing of the 27S pre-rRNAs. Moreover, we have observed that eL22 performs an important role in the cytoplasm, where its presence is likely needed for the efficient recycling of assembly factors Arx1 and Alb1.
With respect to the eL15 ribosomal protein, in this thesis, we have shown that this protein is essential for the production of mature ribosomes and, thus, for the cell survival and cell growth. Specifically, we have demonstrated that eL15 is necessary for the precise processing of the 27SA3 and 27SB pre-rRNAs in the nucleolus. This is due to the role of eL15 in the stabilization of early ribosomal particles which permits the stable assembly of proteins of its own functional cluster (eL8, eL36 y eL13) and association of numerous assembly proteins, known as A3- and B-factors, which are necessary for the processing of the 27SA3 and 27SB pre-rRNAs, respectively.
Los ribosomas son complejos ribonucleoproteicos encargados de la traducción de proteínas. La traducción es un proceso esencial en todos los organismos mediante el cual, la información contenida en el mRNA (RNA mensajero) se descodifica generando proteínas. El proceso de biogénesis ribosómica presenta igualmente una importancia crucial en todas las células. Los ribosomas se componen de dos subunidades diferenciadas, una llamada subunidad grande y otra llamada pequeña, también denominadas 60S y 40S en Saccharomyces cerevisiae, el organismo modelo usado en esta tesis. Como la biogénesis de los ribosomas está muy conservada entre los distintos eucariotas, S. cerevisiae es un organismo perfectamente adecuado para este estudio. Los ribosomas de S. cerevisiae están compuestos por 79 proteínas ribosómicas y 4 RNAs ribosómicos (rRNAs), tres de ellos en la subunidad grande (25S, 5.8S y 5S) y uno en la pequeña (18S).
La biogénesis de los ribosomas es un proceso extraordinariamente complejo en el que intervienen los cuatro rRNAs y las 79-80 proteínas ribosómicas, del orden de 100 RNAs pequeños nucleolares (snoRNAs) y más de 300 factores proteicos de ensamblaje, que al no formar parte de las subunidades maduras también son llamados factores de actuación en trans. La síntesis de ribosomas es un proceso secuencial altamente regulado y organizado que empieza en el nucleolo y progresa ordenadamente a través del nucleoplasma; las partículas pre-ribosómicas prácticamente completas son exportadas al citoplasma donde los últimos pasos de maduración tienen lugar antes de ser reclutadas al proceso de traducción. El papel de los distintos componentes que participan en la biogénesis de las subunidades ribosómicas ha sido ampliamente estudiado en las ultimas décadas. Sin embargo, aún quedan numerosos factores de ensamblaje y algunas proteínas ribosómicas por ser caracterizadas en detalle. Este era el caso de las proteínas ribosómicas eL22 y eL15 durante el ensamblaje de la subunidad 60S antes del estudio realizado en esta tesis doctoral. Con respecto a la proteína ribosómica eL22, en esta tesis, hemos demostrado que, aunque en condiciones de laboratorio, esta proteína no es esencial para la supervivencia celular, el crecimiento celular y la síntesis de ribosomas desprovistos de eL22 se encuentran afectados. Así, hemos demostrado que la síntesis de ribosomas carentes de eL22 se encuentra ligeramente bloqueada en el núcleo. Nuestros resultados indican que la presencia de eL22 es necesaria para el correcto procesamiento del pre-rRNA 27S. Además, hemos observado que eL22 juega un papel importante en el citoplasma, donde su presencia es probablemente necesaria para el reciclaje eficaz de los factores de ensamblaje Arx1 y Alb1.
Con respecto a la proteína ribosómica eL15, en esta tesis se demuestra que esta proteína es esencial para la producción de ribosomas maduros y, por tanto, para la supervivencia y el crecimiento celular. En concreto, hemos demostrado que eL15 es necesaria para el correcto procesamiento de los pre-rRNAs 27SA3 y 27SB en el nucleolo. Esto a su vez se debe al papel de eL15 en la estabilización de partículas ribosómicas tempranas que permitan la unión estable de diversas proteínas ribosómicas de su propio grupo funcional (eL8, eL36 y eL13) y numerosos factores de ensamblaje, denominados factores A3 y B que son necesarios para el procesamiento de los pre-rRNAs 27SA3 y 27SB, respectivamente.
179 p.
eng
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eL15 and eL22 proteins and their functional environments during ribosome assembly in Saccharomyces cerevisiae
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Puerta Fernández, Elena
Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
García Pastor, Lucía
2017-04-05T12:00:20Z
2017-04-05T12:00:20Z
2017-03-15
García Pastor, L. (2017). Análisis genético y molecular del operon std de salmonella enterica. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/57177
Salmonella enterica serovar Typhimurium es una bacteria gram-negativa que causa enfermedades gástricas y sistémicas en una gran variedad de organismos, incluyendo la especie humana. La invasión del epitelio intestinal es un proceso crítico en la infección por Salmonella y requiere funciones codificadas en una región del cromosoma bacteriano adquirida por transferencia horizontal, conocida como isla de patogenicidad 1 (SPI-1). Otro locus que Salmonella ha adquirido por transferencia horizontal es el operón std, implicado en la formación de fimbrias que participan en la colonización del intestino del hospedador. La expresión del operón std se encuentra reprimida en condiciones de laboratorio y se activa en el intestino. Estudios previos han mostrado que esta represión es causada principalmente por la metilación Dam y en menor medida por el represor RosE. La transcripción del operón std en los mutantes Dam– requiere HdfR, un factor de transcripción poco conocido de tipo LysR. Estos mismos estudios han sugerido la posibilidad de que la expresión de std esté sujeta a biestabilidad o cambio de fase. Recientemente se ha visto que el producto de los dos genes distales del operón, stdE y stdF, es responsable de la represión de los genes de SPI-1 en mutantes Dam–, que muestran un fenotipo de baja invasión en células epiteliales. En base a estos antecedentes, esta Tesis se inició con el objetivo de investigar si la expresión del operón std está sujeta a biestabilidad en condiciones de laboratorio. La existencia de heterogeneidad fenotípica en poblaciones clonales es un concepto relativamente reciente, pero cada vez son más los ejemplos encontrados. Para determinar si el operón std mostraba biestabilidad se construyeron fusiones GFP en stdA y se usó citometría de flujo para analizar su expresión en células individuales. De estos experimentos se ha podido concluir que existe una expresión bimodal del operón std en condiciones de laboratorio. La expresión de std tiene lugar en un 0,3-3% de la población, generando dos subpoblaciones: StdON y StdOFF. Otro objetivo de esta Tesis era entender el mecanismo molecular que controla la transcripción de std generando una expresión bimodal del mismo. Se ha puesto de manifiesto el papel esencial de HdfR para la expresión de std, no solo en fondo Dam– como ya se había descrito sino también en fondo silvestre. La subpoblación StdON desaparece en ausencia de HdfR y aumenta de tamaño si hdfR se expresa constitutivamente. Además, igual que ocurre en otros factores transcripcionales de tipo LysR, hemos demostrado la existencia de un proceso de autorregulación (represión) que mantiene la transcripción de hdfR en niveles constantes. La metilación Dam es el principal represor de la expresión del operón std, pero existen otros represores previamente descritos como RosE o SeqA. En colaboración con el grupo de la Dr. Delgado del Instituto Superior de Investigaciones Biológicas (INSIBIO) CONICET-UNT en Argentina, se ha identificado un nuevo represor de la expresión de std, RcsB. La expresión constitutiva de rcsB reprime la expresión de std en fondo Dam– y también en fondo silvestre. Se han realizado ensayos de retardo en gel para corroborar la unión de RcsB a la región promotora de std. El análisis bioinformático identifica un posible sitio de unión de RcsB en la región -35 del promotor de std. Con el fin de identificar otros posibles reguladores de la transcripción del operón std, se realizaron escrutinios genéticos. Los resultados obtenidos mostraron una autorregulación positiva del operón std, de la que son responsables los genes distales del operón std: stdE y stdF. Ensayos realizados mediante citometría de flujo corroboran los resultados del escrutinio. La expresión de stdE y stdF mantiene la subpoblación StdON y una expresión constitutiva de stdE y stdF aumenta el tamaño de dicha subpoblación. La expresión bimodal del operón std en fondo silvestre nos llevó a pensar en la existencia de patrones de metilación distintos para cada una de las subpoblaciones. Para demostrar la existencia de dichos patrones de metilación se han realizados ensayos de Southern Blot tras digestión del DNA con isosquizómeros de enzimas de restricción que reconocen la misma secuencia en el DNA (GATC) pero difieren en su sensibilidad al estado de metilación de la diana. Los tres sitios GATC de la región reguladora se hallan metilados cuando el promotor está inactivo (la subpoblación StdOFF es mayoritaria en un fondo silvestre). Resultados de citometría de flujo sugieren un patrón de metilación distinto para la subpoblación StdON, ya que la hipermetilación disminuye dicha subpoblación. Anteriormente se había descrito que StdE y StdF controlan la expresión de hilD a nivel postranscripcional. Teniendo en cuenta que nuestros resultados indican que StdE y StdF son reguladores autógenos de la transcripción de std, nos planteamos la posibilidad de que estas proteínas tuvieran un papel regulador. Con objeto de identificar posibles dianas de regulación del regulón StdEF se realizó un análisis transcriptómico usando un microarray de S. enterica serovar Typhimurium. Los datos obtenidos nos han permitido identificar a StdE y StdF como reguladores globales de la transcripción en Salmonella, ya que no sólo reprimen la isla de patogenicidad 1 (SPI-1) sino también genes flagelares y de quimiotaxis. Por otra parte, StdEy StdF activan la expresión de genes del plásmido de virulencia y del gen hdfR, que codifica el factor de transcripción esencial para la expresión del operón std. Para tratar de determinar el mecanismo regulador de estas proteínas, hemos realizado un ensayo de ChIP-seq (inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación masiva), que permite identificar sitios de unión al DNA de las proteínas analizadas. Los resultados obtenidos confirman el papel de StdE y StdF como reguladores transcripcionales de la expresión en Salmonella. StdE parece tener un papel principal, uniéndose a regiones promotoras del DNA. Por otro lado, los resultados del ChIP-seq sugieren un papel secundario o accesorio de StdF en la regulación, quizá favoreciendo la actuación de StdE. El análisis global de la unión de StdE y StdF al genoma de Salmonella ha proporcionado información acerca de la autorregulación del operón std. Como ya se ha mencionado, StdE y StdF favorecen la expresión de std, aumentando el tamaño de la subpoblación StdON. Según los datos del ChIP-seq, es StdF quien se encuentra en la región promotora, favoreciendo la expresión de std. Queda por determinar si StdF tiene un papel principal en la regulación de std o, como en otros sitios de regulación, actúa de modo auxiliar, tal vez favoreciendo la unión de HdfR o impidiendo la actividad de la metilasa Dam. Todo parece indicar que nos encontramos frente a un sistema de regulación global pero con expresión bimodal. La expresión del operón std, con la consiguiente formación de fimbrias, tiene lugar en una pequeña fracción de la población en condiciones de laboratorio, y mayoritariamente en condiciones de adherencia al epitelio intestinal. En dichas condiciones, la bacteria mantiene reprimidos los genes implicados en virulencia, expresión del flagelo o quimiotaxis, y los genes reguladores del operón std son los encargados de coordinar estos procesos. Por otro lado la expresión del operón std favorece la activación del sistema conjugativo del plásmido de virulencia y garantiza el mantenimiento del mecanismo autorregulador de expresión del propio operón std al activar el factor de transcripción HdfR y al ejercer de reguladores transcripcionales uniéndose a la región promotora del propio operón std.
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Biología molecular de microorganismos
Genética molecular
Bacteriología
Bacterias
Análisis genético y molecular del operon std de salmonella enterica
Genetic and molecular analysis of the std operon of salmonella enterica
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Huertas Sánchez, Pablo
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Prados Carvajal, Rosario
2020-02-20T09:45:06Z
2020-02-20T09:45:06Z
2020-01-23
Prados Carvajal, R. (2020). Crosstalk between DNA end resection and RNA metabolism. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/93475
DNA suffers thousands of lesions from exogenous and endogenous sources.
Nevertheless, double-strand breaks (DSBs) are the most dangerous form of DNA
damage because if they are not properly repaired they can lead to mutations and
genomic instability. In order to repair them, cells have developed two major pathways:
Homologous Recombination and Non-Homologous End-Joining. CtIP is a key protein
in this response since it promotes faithful repair of DSBs by licensing homologous
recombination. Recently, a crosstalk between DNA Damage Response (DDR) and RNA
metabolism at different levels has been discovered. Thus, in this Thesis we studied this
relationship deeply. We described that the splicing complex SF3B is involved in in
DNA damage repair. Although part of such function is through CtIP, we observed that
SF3B plays additional roles in DNA double strand break repair that are independent of
its functional relationship with this factor. Additionally, we demonstrated that this
relationship is bidirectional, since CtIP is involved in DNA damage-dependent and
independent alternative mRNA splicing of several genes. The careful study of the CtIPdependent
splicing of one of those genes, the one that codes the helicase PIF1, suggest
that those events are important for the fine tuning of the DNA damage response.
Furthermore, we reported a crosstalk between the DDR and RNA editing. RNA editing
is, indeed, upregulated upon exposure to DNA damage in a fashion that requires CtIP
and the checkpoint kinase ATR. Moreover, our data agree with the idea that the RNA
editing enzymes ADARs have a role in the removal of DNA:RNA hybrids that
facilitates DSB repair.
El ADN sufre muchísimos tipos de daño debido a fuentes externas o internas. No
obstante, los cortes de doble cadena son de los más peligrosos porque si no se reparan
adecuadamente, pueden conducir a mutaciones e inestabilidad genómica. Para reparar
este daño, las células han desarrollado principalmente dos vías: la recombinación
homóloga o la unión de extremos no homólogos. CtIP es una proteína clave en esta
respuesta al daño porque activa la reparación de los cortes de doble cadena vía
recombinación homóloga. Recientemente se ha descrito una conexión a diferentes
niveles entre la respuesta al daño en el ADN (DDR por sus siglas en inglés) y el
metabolismo del ARN. Por eso, en esta Tesis hemos estudiado dicha relación en
profundidad. Descubrimos que el complejo de procesamiento de intrones denominado
SF3B está involucrado en la reparación del daño del ADN. Aunque parte de las
funciones que realiza en este proceso son a través de CtIP, también hemos demostrado
que SF3B tiene otro papel independiente de su relacional funcional con esta proteína.
Además, hemos comprobamos que esta relación es bidireccional, ya que CtIP también
esta involucrado en el procesamiento alternativo de intrones de numerosos genes, tanto
de manera constitutiva como en respuesta a la presencia de daño en el ADN. El estudio
cuidadoso del la maduración de intrones dependiente de CtIP de uno de esos genes, el
que codifica la helicasa PIF1, sugiere que estos eventos permiten el ajuste fino de la
respuesta al daño en el ADN. Asimismo, pudimos observar una interrelación entre la
DRR y el proceso de edición del ARN. La edición del ARN, de hecho, aumenta como
respuesta a la presencia de daño en el ADN en un proceso regulado por CtIP y la
quinasa ATR. Además, nuestros datos están de acuerdo con la idea de que las proteínas
de edición de ARN ADARs juegan un papel en la disolución de híbridos de ADN:ARN
que facilita la reparación de cortes de doble cadena en el ADN.
Premio Extraordinario de Doctorado US
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Crosstalk between DNA end resection and RNA metabolism
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Pintor Toro, José Antonio
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Espina Zambrano, Águeda Gema
2015-04-16T09:23:26Z
2015-04-16T09:23:26Z
2011-01-24
Espina Zambrano, Á.G. (2011). Función de la Proteína PTTG1 en la Regulación de la Expresión del Gen dlk1 en procesos de Proliferación y Diferenciación Análisis funcional de las Isoformas PTTG1, PTTG2 y PTTG3. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/24215
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/24215
Los objetivos planteados en esta Tesis han sido los siguientes: 1. Teniendo en cuenta la capacidad transactivadora de PTTG1, un objetivo de este trabajo ha sido analizar los cambios de expresión génica producidos por la sobreexpresión de PTTG1 en células no tumorales, con el fin de determinar genes diana implicados en el efecto tumorigénico de PTTG1. 2. Dada la escasa información acerca de la loca lización subcelular de PTTG1, y teniendo en cuenta su implicación en el ciclo celular, otro objetivo de este trabajo ha sido determinar la localización subcelular de PTTG1 en distintas líneas celulares normales y tumorales y poder asociarla a putativas funciones de esta proteína. 3. Ya que las células humanas son viables al carecer de PTTG1, un tercer objetivo de este trabajo ha sido determinar la presencia de moléculas homólogas o análogas a PTTG1 que pudieran compensar funcionalmente la ausencia de ésta.
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Citología
Genética
Células
Función de la Proteína PTTG1 en la Regulación de la Expresión del Gen dlk1 en procesos de Proliferación y Diferenciación Análisis funcional de las Isoformas PTTG1, PTTG2 y PTTG3
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208 p.
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Prado Velasco, José Félix
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Cano Linares, María Isabel
2019-10-23T07:55:11Z
2019-10-23T07:55:11Z
2019-09-27
Cano Linares, M.I. (2019). Regulación de la rutas de tolerancia a daños replicativos dependientes de RAD6, RAD5 y RAD52 durante el ciclo celular en Saccharomyces cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/89819
La tolerancia al daño en el ADN se basa en los mecanismos de
recombinación homóloga (HR) y de síntesis translesión (TLS) para
completar post-replicativamente las lesiones de ssDNA generadas durante
el bypass de la horquilla de replicación. Mientras que TLS requiere
polimerasas especializadas capaces de incorporar un dNTP opuesto a la
lesión y es propenso a errores, HR usa la cromatida hermana para reparar
las lesiones de ssDNA y en su mayoría está libre de errores. En este
trabajo se demuestra que las proteínas de HR Rad52, Rad51 y Rad57
colaboran con la maquinaria de TLS (ubiquitinación de PCNA mediada por
Rad6/Rad18 y las polimerasas Rev1/Pol z) para reparar las lesiones de
ssDNA a través de una función no recombinogénica, y en consecuencia son
necesarias para la mutagénesis inducida por daño en el ADN.
Específicamente, se requieren Rad52, Rad51 y Rad57, pero no Rad54, para
la unión de Rad6/Rad18 a la cromatina y la subsiguiente ubiquitinación
de PCNA inducida por daños en el ADN. En resumen, Rad51, Rad52 y Rad57
dirigen el proceso de tolerancia a HR o TLS a través de funciones
recombinogénicas y no recombinogénicas, proporcionando un nuevo papel
para las proteínas de recombinación en el mantenimiento de la integridad
del genoma.
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Regulación de la rutas de tolerancia a daños replicativos dependientes de RAD6, RAD5 y RAD52 durante el ciclo celular en Saccharomyces cerevisiae
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
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132 p.
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Aguilera López, Andrés
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Malagón Bautista, Francisco
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Cruz Díaz, Jesús de la
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Fernández Pevida, Antonio
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2014
Fernández Pevida, Antonio (2014). Role of ubiquitin fusion ribosomal proteins in the synthesis and function of yeast ribosomes (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Genética
Ribosomas
Role of ubiquitin fusion ribosomal proteins in the synthesis and function of yeast ribosomes
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Corrochano Peláez, Luis María
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Rodríguez Romero, Julio Luis
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Goder, Veit
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
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Aguilera López, Andrés
Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Prado Velasco, José Félix
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1996
Prado Velasco, J.F. (1996). Control genético de las deleciones entre secuencias repetidas directas en Saccaromyces cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/14965
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/14965
Los genomios de todos los organismos están constituidos por un número variable de secuencias repetidas, que pueden llegar a suponer el 50% del DNA total. Los fragmentos de DNA repetido pueden interactuar entre si de muy diversas formas dando lugar a reord
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Control genético de las deleciones entre secuencias repetidas directas en Saccaromyces cerevisiae
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Huertas Sánchez, Pablo
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Cruz García, Andrés
2017-02-17T13:02:49Z
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2017-01-16
Cruz García, A. (2017). Control de la procesividad de la resección por las proteinas CTIP, BRCA1 y las topoisomerasas del tipo II. (Tesis doctoral inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/54388
Las cadenas de ADN pueden sufrir roturas debido a la acción de agentes exógenos, principalmente mutágenos químicos o radiaciones, o por factores endógenos, como la transcripción, la replicación o las especies reactivas de oxígeno derivadas del metabolismo celular. Las roturas de doble cadena, DSBs (Double Strand Breaks, por sus siglas en inglés) son la mayor alteración que puede sufrir el ADN, y pueden provocar la aparición de mutaciones, un aumento de la inestabilidad cromosómica o la muerte celular, lo que puede dar lugar a enfermedades tan graves como el cáncer o el envejecimiento prematuro. Para reparar los DSBs las células poseen dos mecanismos principales, excluyentes entre sí. El proceso de unión de extremos no homólogos (non-homologous end joining, NHEJ), o la recombinación homóloga (HR). El primero consiste en la ligación de dos fragmentos de ADN adyacentes. Por el contrario, la HR utiliza una secuencia homóloga como molde para reparar los daños. Se ha descrito que la elección de la vía de reparación depende del procesamiento nucleolítico a ambos extremos del corte, este proceso es llamado resección, generando así una región de cadena sencilla de ADN que es rápidamente cubierta por la proteína de replicación A (RPA). Muchos investigadores han utilizado la detección microscópica de RPA u otras proteínas asociadas a HR para evaluar la progresión a través de las diversas etapas de esta vía de reparación. Los defectos en la formación de focos de RPA medidos por estos métodos son claros cuando las proteínas claves del proceso de resección están mutadas o ausentes. Investigaciones recientes han puesto de manifiesto el hecho de que existen proteínas que juegan un papel modulador en este proceso, pero cuya depleción o mutación causa fenotipos a menudo demasiado sutiles para ser cuantificados por dichos ensayos de microscopía. Para aumentar la sensibilidad de los estudios de resección en células humanas, en este trabajo generamos una técnica de alta resolución para el análisis de moléculas de ADN una a una. De este modo, podremos cuantificar la extensión de la resección a nivel molecular. Este método al que llamamos Single Molecule Analysis of Resection Tracks (SMART) nos permitirá analizar fenotipos más sutiles, y así descubrir nuevos factores implicados en la reparación de los DSBs.
Concretamente, logramos estandarizar la técnica SMART, midiendo por primera vez la velocidad de la resección del ADN en células humanas, y tal como esperábamos, la depleción de CtIP, una proteína clave en el proceso de resección, redujo drásticamente la velocidad de la resección. Además, analizando al interactor de CtIP, BRCA1, encontramos que esta interacción no es esencial para el proceso de resección, aunque si regula la velocidad del proceso.
Aprovechando el potencial de nuestra técnica para el estudio de nuevos factores involucrados en la reparación de los DSBs analizamos el papel de las topoisomerasas tipo II en resección. Mediante el uso de técnicas clásicas y SMART en combinación con inhibidores de topoisomerasas, depleciones o mutaciones knock out hemos encontrado que, efectivamente, estas enzimas facilitan dicho proceso. Por lo tanto, describimos un nuevo papel de las topoisomerasas tipo II como un ayudante para la resección del ADN.
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Control de la procesividad de la resección por las proteinas CTIP, BRCA1 y las topoisomerasas del tipo II
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Control de la procesividad de la resección por las proteínas CtIP, BRCA1 y las Topoisomerasas tipo II_2.pdf
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Alcalde Rodríguez, Eugenio
2018-05-22T11:21:59Z
2018-05-22T11:21:59Z
2014-01-13
Alcalde Rodríguez, E. (2014). Apocarotenoides de los hongos mucorales.. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/74939
La interacción sexual y la producción de caroteno en hongos mucorales son
procesos complejos de comunicación y regulación celular mediados por apocarotenoides
y explotados por la industria.
Esta tesis estudia la diversidad de los apocarotenoides y sus rutas biosintéticas
en Phycomyces blakesleeanus y Blakeslea trispora y las etapas iniciales de su
producción en Mucor circinelloides. Para ello combina técnicas de Genética, Biología
Molecular, Enzimología y Química Orgánica e introduce la biotransformación de
apocarotenoides en mutantes incapaces de producirlos.
Blakeslea conserva las tres familias de apocarotenoides identificadas en
Phycomyces (trisporoides, ciclofarnesoides y metilhexanoides) y Mucor corta el
β−caroteno con enzimas parecidas a las de Phycomyces. Hemos encontrado nuevos
apocarotenoides en Phycomyces y en Blakeslea y observamos que la diversidad de los
apocarotenoides no solo depende de las especies, sino de las estirpes dentro de ellas.
Hemos dispuesto los apocarotenoides en una red o sistema periódico que ayuda a
clasificarlos y a predecir nuevos compuestos y hemos propuesto sus probables rutas
biosintéticas. No hemos encontrado indicios de una complementación metabólica entre
las estirpes de distintos sexos para producir trisporoides.
La estirpe de sexo (+) de Phycomyces convierte la β−apo−13−carotenona en
ácidos trispóricos y en 4−dihidro−ciclofarnesina S y derivados suyos. De esta manera los
ciclofarnesoides proceden directamente del fragmento inicial de 15 carbonos del
β−caroteno e indirectamente por pérdida de 3 carbonos del fragmento inicial de 18.
Los apocarotenoides son mucho más abundantes que el β−caroteno y sus
precursores en Phycomyces y Blakeslea. En la masiva ruta biosintética de los
apocarotenoides, el β−caroteno es un intermediario y un producto minoritario. Se
propone la hipótesis de que la biosíntesis de apocarotenoides, al menos en sus primeras
etapas, ocurre en los compartimentos subcelulares especializados en la producción de
β−caroteno y asociada a los agregados enzimáticos que lo sintetizan. La interrupción
mutacional o química de los genes estructurales o la inhibición de las mismas retiene el
flujo como β−caroteno o precursores suyos. La interacción sexual aumenta los flujos
netos independientemente de las interrupciones.
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Apocarotenoides de los hongos mucorales.
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Benítez Fernández, Concepción Tahía
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Jiménez Martínez, Juan
2020-02-05T08:30:53Z
2020-02-05T08:30:53Z
1987
Jiménez Martínez, J. (1987). Caracterización genética de levaduras para la producción de etanol. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/92753
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Caracterización genética de levaduras para la producción de etanol
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120 p.
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Tesis Jimenez Martinez.pdf
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Benítez Fernández, Concepción Tahía
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Martínez-Force, Enrique
2015-04-16T09:23:26Z
2015-04-16T09:23:26Z
1992
http://hdl.handle.net/11441/24221
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/24221
El proyecto en el que se engloba este trabajo tiene como objetivo último la obtención de cepas industriales de Saccharomyces cerevisiae superproductoras de treonina que puedan ser empleadas como biomasa enriquecida en este aminoácido para alimentación humana ... o animal. Para conseguir este objetivo, se han realizando estudios fisiológicos, bioquímicos y genéticos tanto en cepas de laboratorio de Saccharomyces cerevisiae, como en levaduras industriales. En concreto, en este trabajo se han desarrollado los siguientes apartados:1. La obtención de un método rápido para la detección y cuantificación de los aminoácidos presentes en Saccharomyces cerevisiae.2. El estudio de los medios y condiciones de cultivo que influyen en la concentración interna de aminoácidos en esta levadura a fin de establecer las condiciones en las que dicha concentración es máxima.3. La obtención de mutantes superproductores de aminoácidos derivados del aspártico (Treonina y Metionina) a partir de estirpes industriales de Saccharomyces cerevisiae mediante selección con análogos tóxicos de aminoácidos (Etionina e Hidroxinorvalina).4. La caracterización bioquímica y/o genética de los mutantes obtenidos.5. El estudio de los principales enzimas de la ruta de síntesis con el propósito de dilucidar su importancia (Asparto quinasa, Homoserina deshidrogenasa, Homoserina quinasa y S-adenosil-metionina sintetasa).6. El estudio de las posibilidades de utilización industrial de mutantes afectados en la ruta de degradación de treonina.|
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Saccharomyces cerevisiae
Síntesis y superproducción de aminoácidos derivados del ácido aspártico en "Saccharomyces cerevisiae"
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
https://ror.org/03yxnpp24
174 p.
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11441/24221
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idUS - Universidad de Sevilla
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Wellinger, Ralf Erik
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Heluani Gahete, Hayat
2021-11-30T11:50:47Z
2021-11-30T11:50:47Z
2021-07-06
2024-07-06
Heluani Gahete, H. (2021). Identification and Characterization of Factors Involved in Sodium Selenite Toxicity. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/127842
Selenium (Se) is an essential micronutrient in many organisms. Despite being essential for some organisms, the range between its requirement and its toxicity is very narrow. Health benefits related to Se include the prevention of cancer, heart disease and neurodegenerative disorders. The inorganic form of Se, selenite (SeL) leads to reactive oxygen species (ROS) formation. Under physiological conditions, ROS modulate gene expression, active signaling cascades or even apoptosis. However, excessive ROS levels leads to oxidative stress, DNA damage and genome instability. Thus, ROS may be a tool to potentiate cancer therapy and in fact, SeL has been shown to exert a cytotoxic effect against different human cancers.
In this thesis I have employed the yeast Saccharomyces cerevisiae as a model system to further investigate the molecular mechanisms involved in SeL detoxification and tolerance. In collaboration with the B. Morgan laboratory we find that SeL drives peroxide formation. Thus, based on available data on genes involved in resistance to selenide, selenite and peroxide, I identified new factors involved in SeL resistance. As a genetic read out I compared cell growth in SeL containing medium while as a molecular read out, I took advantage of a chromosome fragmentation assay to detect SeL-mediated DNA damage. A new factor involved in SeL resistance is the high mobility group (HMG) protein Hmo1. As Hmo1 has been shown to interact with Topoisomerase 2 (Top2) to organize chromatin organization, I further elaborated the role of Top2 in SeL mediated DNA damage formation. Notably, my results suggest that SeL-dependent chromosome fragmentation is enhanced in cells lacking Top2 activity.
I further characterized factors involved in DNA damage response at the G1/S and S/G2 phase of the cell cycle needed to tolerate SeL. My data suggest that SeL leads to nicked DNA that is converted into double strands breaks (DSBs) when replicated. DNA cleavage appears to rely on factors that drive apoptotic events as well as a functional mismatch repair (MMR). This finding opens the possibility that under certain condition, MMR can stimulate chromosome fragmentation and genetic instability.
Finally, special emphasis is given to the observation that the SeL toxicity can be modulated by Cu/Zn superoxide dismutase 1 (Sod1) activity. This observation was
surprising since Sod1 is one of the most important antioxidant enzymes and is needed for ROS tolerance. Interestingly, substitution of Sod1 by the E. coli Fe SodB enzyme suppressed SeL mediated chromosome fragmentation. I therefore propose that metal-dependent hydroxyl radical (OH•) formation is a main by-product of SeL-detoxification under aerobic conditions.
Taken together, my thesis opens a new link between chromatin organization, checkpoint response, DNA synthesis, repair and SeL toxicity that warrants further exploration. The finding that Sod1 drives SeL toxicity may offer a tool for improved chemotherapies as Sod1 is highly expressed in most cancer cells.
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173 p.
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Identification and Characterization of Factors Involved in Sodium Selenite Toxicity
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Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Mouslim, Chakib
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Genética y fisiología de la respuesta pleitrópica de las estirpes HIS C en salmonella entérica
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Benítez Fernández, Concepción Tahía
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Delgado Jarana, Jesús
2014-11-27T11:45:48Z
2014-11-27T11:45:48Z
2001
Delgado Jarana, J. (2001). Producción de B-1,6-glucanasa II y genes regulados por pH en Trichoderma harzianum. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15182
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15182
Dada la importancia de las hidrolasas de paredes celulares en el antagonismo, en este trabajo se estableció como primer objetivo:
1. Obtención de cepas de Trichoderma harzianum mejoradas en su capacidad antagonista por sobreexpresión del gen bgn16.2, que codifica una β-1,6-glucanasa. Optimación de las condiciones de cultivo (pH y ausencia de proteasas extracelulares) para la producción de la proteína BGN16.2.
Por otra parte, para estimar el efecto del pH sobre la regulación génica de Trichoderma harzianum se estableció como segundo objetivo:
2. Aislamiento y caracterización de genes regulables pro pH.
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Trichoderma
Producción de B-1,6-glucanasa II y genes regulados por pH en Trichoderma harzianum
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185 p.
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11441/15182
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Medina Precioso, Juan Ramón
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Garcés Mancheño, Rafael
2018-08-07T08:46:38Z
2018-08-07T08:46:38Z
1983-06-01
https://hdl.handle.net/11441/77884
RESUMEN y CONCLUSIONES
1. En esta Tesis de describe una nueva fotorrespuesta de Phycomyces que, sin prejuzgar el mecanismo molecular subyacente, hemos denominado “fotorrepresión de la ADH”: el perfil temporal de actividad ADH de los micelios de Phycomyces es diferente a la luz que a la oscuridad, siendo los valores a la luz sistemáticamente menores que los correspondientes a la oscuridad.
2. Ninguno de los genes mad estudiados está implicado en la nueva fotorrespuesta; puesto que los genes madA y madB están implicados en todas las demás fotorrespuestas conocidas de Phycomyces, la fotorrepresión de la ADH parece depender de un segundo fotosistema de Phycomyces.
3. El perfil temporal de actividades ADH a la luz de los micelios de la estirpe Cl49 (madD120 (-)) es anormal, presentando un pico de actividad entre el primer y tercer día de cultivo. Además, los valores de la actividad ADH de esta estirpe son mayores, tanto a la luz como a la oscuridad, que los correspondientes valores silvestres.
4. Excepto la mutación carS, las demás mutaciones estudiadas que afectan a la carotenogénesis ejercen un efecto pleitotrópico sobre la actividad ADH de Phycomyces, incrementándola por encima de sus valores normales. Esta relación entre carotenogénesis y actividad ADH también se observa cuando se altera químicamente, con difenilamina u otros agentes, la carotenogénesis del tipo silvestre, aunque el efecto estimulador sobre la ADH de la difenilamina no se debe exclusivamente a su efecto sobre la carotenogénesis.
La fotorrepresión de la ADH, sin embargo, es normal en los mutantes car y en los micelios tratados con difenilamina.
5. Hemos detectado diferencias entre los patrones de electromorfos con actividad ADH de las especies Phycomyces nitens y Phycomyces blakesleeanus, lo que nos ha permitido asignar a la especie Phycomyces nitens dos estirpes de Phycomyces cuya posición taxonómica era incierta. Hemos identificado una banda proteica cuyo comportamiento electroforético corresponde al del electromorfo único con actividad ADH de Phycomyces blakesleeanus. Las alteraciones químicas o genéticas que incrementa la actividad ADH no hacen aparecer nuevos electromorfos con dicha actividad sino que aumentan la intensidad de tinción de dicha banda proteica.
6. Hemos demostrado que, aun siendo tóxico el alcohol alílico para las estirpes de Phycomyces blakesleeanus dotadas de actividad ADH, la acroleína es unas cien veces más toxica para dichas estirpes, lo que nos ha permitido aislar numerosos mutantes resistentes al alcohol alílico tratando las esporas con nitrosoguanidina o con ICR-170. Todos los mutantes resistentes a alílico analizados carecen de actividad ADH detectable. Proponemos que los mutantes resistentes a alílico se denominen mutantes adh. Algunas de las mutaciones adh son recesivas; otras, dominantes. No hemos encontrado complementación entre ninguno de los pares de mutaciones adh estudiadas. Proponemos denominar al gen identificado como adhA.
La estirpe silvestre y C5 (carB10 (-)) acumulan pequeñas cantidades de etanol en el medio de cultivo; los mutantes adh, S292 y S371 no acumulan etanol. Una de las funciones de la enzima ADH de Phycomyces blakesleeanus parece ser, por tanto, catalizar la conversión de acetaldehído en etanol.
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Ciencias de la vida
Genética
Genética de la deshidrogenasa del alcohol de Phycomyces
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132 p.
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Aguilera López, Andrés
Luna Varo, Rosa María
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Marchena Cruz, Esther
2022-02-28T15:26:17Z
2022-02-28T15:26:17Z
2021-10-28
2022-10-28
Marchena Cruz, E. (2021). DDX47 and MECP2, two novel human functions controlling R-loop-mediated genome integrity. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/130261
La integridad del genoma es un requisito indispensable para la correcta transmisión de la información genética de una célula a su descendencia. De hecho, evolutivamente, nuestras células han desarrollado numerosos procesos que actúan de forma coordinada para evitar o resolver amenazas que puedan potencialmente comprometer la estabilidad del genoma. Tanto agentes genotóxicos externos como aquellos derivados del propio metabolismo celular procedentes de procesos básicos como la replicación, transcripción y recombinación pueden ser causantes de inestabilidad genómica. Generalmente, la inestabilidad del genoma se manifiesta en forma de mutaciones y reordenamientos cromosómicos, siendo incluso una característica asociada a predisposición a cáncer y envejecimiento.
La transcripción es un proceso esencial para la proliferación y supervivencia celular que a su vez supone un riesgo para la integridad del genoma por diversos motivos. Como consecuencia de la transcripción tienen lugar cambios topológicos en el ADN que dan lugar a ADN de cadena sencilla, el cual es más susceptible a sufrir daños que el ADN de cadena doble. Además, la maquinaria de transcripción puede ser un obstáculo para otros procesos esenciales como la replicación, causando roturas en el ADN, recombinación y, en consecuencia, reordenaciones cromosómicas. Otra de las causas más estudiadas es la formación de bucles R (en inglés R loops), estructuras formadas por un híbrido de ARN-ADN y la cadena sencilla de ADN desplazada. La formación de estas estructuras tiene lugar durante la transcripción cuando el transcrito de ARN naciente invade hibridando con su hebra molde de ADN, desplazando así la hebra no transcrita como ADN de cadena sencilla. A pesar de que los R loops pueden desempeñar funciones en procesos fisiológicos actuando como estructuras intermediarias, se ha demostrado que pueden llegar a ser una amenaza para la expresión génica y la integridad del genoma.
En esta tesis nos centramos en la búsqueda de nuevos factores que puedan estar implicados en la inestabilidad genómica dependiente de la formación de R loops. Para ello, hemos llevado a cabo un escrutinio de alto rendimiento con microscopía de fluorescencia en células humanas con una
colección de ARN interferentes dirigidos contra posibles genes diana de fármacos. Hemos empleado una línea celular especial que contiene un cassette para la expresión controlada de la enzima citidina deaminasa (AID) como herramienta para la detección indirecta de híbridos ARN-ADN combinada con la medida de daño en el ADN. Mediante esta aproximación hemos identificado 46 genes candidatos relacionados con procesos como transcripción, biogénesis del ARN, ciclo celular, degradación de proteínas y traducción, entre otros. Hemos llevado a cabo una caracterización en mayor detalle de 7 de los candidatos obtenidos para estudiar el posible efecto de su silenciamiento en la acumulación de R loops y daño en el ADN. Según los resultados obtenidos, decidimos centrarnos en dos factores con funciones diferentes: MeCP2, una proteína de unión a ADN metilado, y DDX47, una helicasa de ARN localizada en el nucléolo.
El silenciamiento de MECP2 da lugar a un aumento de híbridos a nivel global en el nucleoplasma y en concreto, en genes con altos niveles de híbridos previamente descritos, así como en genes cuya expresión depende de MeCP2. El fenotipo de acumulación de bucles de ARN observado podría estar asociado al papel de MeCP2 en la regulación de la transcripción y en la condensación de la cromatina.
Hemos estudiado en profundidad el papel de DDX47 en la homeostasis de los R loops y el efecto que tiene esta helicasa en la estabilidad del ADN. DDX47 se localiza fundamentalmente en el nucléolo y se recluta a la cromatina tanto en el locus del ADN ribosómico como en genes transcritos por la ARN polimerasa II (RNAPII). Esta unión a la cromatina es consistente con la acumulación de híbridos tanto en el ADN ribosómico como en genes transcritos por RNAPII. El silenciamiento de DDX47 produce una reducción del área total nucleolar, afecta parcialmente al reclutamiento de la ARN polimerasa I en el rDNA, y reduce drásticamente la transcripción en el nucléolo, sugiriendo un posible papel de esta helicasa nucleolar no sólo en el procesamiento del ARN sino también en la transcripción. Así mismo el silenciamiento de DDX47 está asociado a un incremento de las colisiones replicación-transcripción, lo cual podría contribuir a la inestabilidad genética observada. En colaboración con el laboratorio del Dr. Xue Xiaoyu en la Universidad de Yale, hemos descubierto que DDX47 es una helicasa de ARN-ADN capaz de resolver híbridos y estructuras R
loops in vitro. En paralelo hemos demostrado que la sobreexpresión de DDX47 suprime fenotipos de acumulación de híbridos en células con niveles reducidos de factores previamente implicados en la prevención/resolución de estas estructuras. Nuestros resultados confirman que DDX47 es una helicasa conservada con capacidad para resolver híbridos ARN-DNA in vivo.
Esta tesis nos ha permitido identificar a MECP2 y DDX47 como nuevos factores implicados en la homeostasis de los R loops y necesarios para prevenir la inestabilidad genómica dependiente de híbridos de ARN-DNA.
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DDX47 and MECP2, two novel human functions controlling R-loop-mediated genome integrity
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López Rivas, Abelardo
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
García García, Celina
2015-04-16T09:23:25Z
2015-04-16T09:23:25Z
2009
http://hdl.handle.net/11441/24213
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/24213
La apoptosis es el mecanismo por el cual las células son eliminadas del organismo tras una serie de procesos bioquímicos controlados, en ausencia de procesos inflamatorios que dañen a los tejidos circundantes. El ligando de muerte relacionado con la familia de TNF (Factor de Necrosis Tumoral), TRAIL, es capaz de inducir apoptosis en células tumorales con una toxicidad mínima sobre las células normales, convirtiéndose así en una herramienta prometedora en el desarrollo de terapias antitumorales. Sin embargo, existen casos de células tumorales que muestran resistencia a la acción apoptótica de TRAIL, como es el caso de numerosas líneas celulares tumorales de mama. Por esta razón, los últimos estudios se focalizan en el conocimiento de los mecanismos de esta resistencia así como en la identificación de tratamientos que sensibilicen a la célula tumoral a la apoptosis inducida por TRAIL. La quinasa dependiente de AMP, AMPK, es el sensor del estado energético celular, que cuando se activa es capaz de inhibir el metabolismo anabólico e inducir al mismo tiempo el catabólico, con el fin de restablecer los niveles de AMP/ATP intracelulares antes de que el ciclo celular continúe. A pesar de que la función de AMPK en el metabolismo y mantenimiento de la homeostasis energética celular está muy estudiada, la implicación de AMPK en la proliferación y supervivencia celular no está tan bien definida y resulta controvertida. Partiendo de datos previos en nuestro laboratorio, que mostraban cómo la deprivación de glucosa, acompañada de una disminución en los niveles de ATP intracelulares, sensibilizaba a células tumorales a la apoptosis inducida por TRAIL, centramos nuestro trabajo en estudiar el papel de AMPK en la supervivencia y resistencia a TRAIL en células tumorales de mama. En esta tesis se muestra cómo tratamientos acti|
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Control metabólico de la sensibilidad a TRAIL en células epiteliales de mama : papel de AMPK
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11441/24213
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Ramos Morales, Francisco
Bernal Bayard, Joaquín
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Araujo Garrido, Juan Luis
2022-02-17T12:58:08Z
2022-02-17T12:58:08Z
2021-10-20
2022-10-22
Araujo Garrido, J.L. (2021). Implicaciones biológicas de las interacciones con proteínas del hospedador de SseK1 y SlrP, dos efectores de los sistemas de secreción tipo III de Salmonella. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/130043
Salmonella enterica es una especie de bacteria patógena Gram negativa que puede producir
diferentes enfermedades, desde gastroenteritis a enfermedades sistémicas. S. enterica posee
dos sistemas de secreción de tipo III (T3SS), relacionados con la virulencia e imprescindibles en
la interacción con la célula hospedadora. Estos sistemas median la translocación de proteínas
efectoras al citosol de la célula hospedadora, donde causan alteraciones en los procesos y vías
de señalización celulares, permitiendo la entrada del patógeno y su supervivencia en el interior
celular. En esta Tesis nos hemos centrado en el estudio de dos efectores de los T3SS de
Salmonella: SseK1 y SlrP, de sus posibles sustratos en la célula hospedadora y las
consecuencias de su función biológica durante la infección.
En la primera parte de esta Tesis, se profundizó en el estudio de la interacción de SseK1 con
dos proteínas humanas (TBCB y ZBTB16), detectadas en un escrutinio genético realizado
previamente en nuestro laboratorio. TBCB pertenece a una familia de proteínas que controlan
la formación de dímeros de tubulina, mientras que ZBTB16 es un factor de transcripción de la
familia de las proteínas de dedos de zinc. Las interacciones fueron validadas mediante técnicas
independientes y, posteriormente, se identificó que el efector SseK3, de la misma familia de
efectores que SseK1, también interactúa con TBCB. Además, se demostró que TBCB es sustrato
de la actividad transferasa de N-acetilglucosamina de SseK1. Sobre la base de estos resultados
y de la función de TBCB, se estudió el efecto de SseK1 y SseK3 sobre los microtúbulos de la
célula hospedadora, observándose diferencias en la acetilación de los microtúbulos en
presencia de estos efectores de Salmonella.
El resto del trabajo se centró en el estudio del efector SlrP. Debido al éxito cosechado en el
escrutinio realizado anteriormente con SseK1, se realizó un nuevo escrutinio mediante la
técnica del doble híbrido en levaduras para encontrar proteínas de la célula hospedadora
capaces de interaccionar con SlrP. Se detectaron interacciones con 31 proteínas humanas
diferentes, confirmándose 16 de ellas. Además, se analizó la ontología génica de los candidatos
confirmados y se realizó un ensayo de ubicuitilación in vitro con los más prometedores,
confirmándose que SNRPD2 es sustrato de la actividad ligasa de ubicuitina de SlrP.
En la última parte de esta Tesis, se aborda el papel biológico del efector SlrP en un contexto lo
más cercano posible a la realidad de la infección. Mediante un análisis transcriptómico
comparativo de células infectadas con Salmonella y células infectadas con un mutante con
expresión nula de slrP, se identificaron una serie de genes humanos cuya expresión era
activada o reprimida por la presencia de SlrP. Estos genes se sometieron a un análisis
exhaustivo de ontología génica, junto a la señalización y procesos celulares en que se
encuentran implicados, para valorar de forma global el impacto de SlrP en la célula
hospedadora.
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205 p.
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Implicaciones biológicas de las interacciones con proteínas del hospedador de SseK1 y SlrP, dos efectores de los sistemas de secreción tipo III de Salmonella
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Aguilera López, Andrés
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Huertas Sánchez, Pablo
2014-11-27T11:45:47Z
2014-11-27T11:45:47Z
2004
Huertas Sánchez, P. (2004). Papel del RNA en expresión genética y recombinación en Saccharomyces cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15181
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15181
La información necesaria para la supervivencia celular se encuentra codificada en el genoma. Cualquier proceso que conlleve la alteración de dicha información puede provocar la incapacidad del organismo para sobrevivir, la aparición de diversos síndromes
La información necesaria para la supervivencia celular se encuentra codificada en el genoma. Cualquier proceso que conlleve la alteración de dicha información puede provocar la incapacidad del organismo para sobrevivir, la aparición de diversos síndromes genéticos o de cáncer. Por todo ello, el mantenimiento de la integridad del genoma es de suma importancia y los organismos han desarrollado toda una variedad de mecanismos para reparar o minimizar las consecuencias de cualquier lesión del DNA o error de replicación que pudiera comprometer dicha integridad.
Las lesiones en el DNA, incluidas las roturas de doble cadena, pueden tener muy diversos orígenes. Pueden ser consecuencias de reacciones químicas o físicas por agentes tanto exógenos como endógenos, pero son los errores de replicación las mayores fuentes de inestabilidad genómica. Sin embargo, la transcripción también tiene un gran impacto en la estabilidad genética. La transcripción de una secuencia de DNA provoca un aumento de su tasa de mutación y de su frecuencia de recombinación conocidos como TAM (Transcription Associated Mutation, Mutación Asociada a Transcripción) y TAR (Transcription Associated Recombination, Recombinación Asociada a Transcripción), respectivamente.
Esta tesis trata de profundizar en alguno de los mecanismos que subyacen tras el fenómeno de TAR. Para ello hemos utilizados como modelo la levadura Saccharomyces cerevisiae. En concreto, hemos estudiado el papel del complejo THO, un complejo protéico necesario para mantener la estabilidad del genoma pero con una función biológica en la interfase transcripción-metabolismo del mRNA.
En esta Tesis nos hemos propuesto como objetivos profundizar en la relación mediada por el complejo THO entre el transporte del mRNA, la transcripción y la hiper-recombinación buscando un modelo unitario que explicara el papel de dicho complejo en estos tres procesos. En primer lugar hemos estudiado el papel del mRNA naciente en los fenotipos asociados a la mutación hpr1∆, especialmente su relación con los defectos en la elongación de la transcripción y la hiper-recombinación. En segundo luhar, hemos intentado superar mediante mutaciones puntuales del gen HPR1 los fenotipos de transcripción y recombinación, para definir posibles funciones diferentes del complejo THO durante la biogénesis del mRNA.
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Recombinación genética
ADN Recombinante
Saccharomyces cerevisiae académicas
Papel del RNA en expresión genética y recombinación en Saccharomyces cerevisiae
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106 p.
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Tesis Pablo Huertas Sánchez.pdf
Tesis Pablo Huertas Sánchez.pdf
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Benítez Fernández, Concepción Tahía
Carballo Codón, Antonio
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Dueñas Sánchez, Rafael
2014-11-27T12:05:34Z
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2010
Dueñas Sánchez, R. (2010). Caracterización y mejora de levaduras panaderas. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15799
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15799
Los objetivos de éste trabajo han sido:1. La caracterización tanto a nivel molecular como fisiológico en medio industrial de cepas empleadas en la industria panad ... era.2. Cambios en las propiedades organolépticas del pan mediante la obtención de mutantes superproductores de L-fenilalanina.3. La caracterización a nivel transcripcional de la cepa panadera V1 y un mutante resistente a 2-desoxi-D-glucosa en condiciones fermentativas y respiratorias.4. El aumento del rendimiento en medios industriales mediante sobreexpresión del factor transcripcional HAP4.
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Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 España
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Levadura
Industria
Caracterización y mejora de levaduras panaderas
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305 p.
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Pintor Toro, José Antonio
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Pozo Cañas, Olga del
2021-02-01T17:19:00Z
2021-02-01T17:19:00Z
1995-09
Pozo Cañas, O.d. (1995). Estructura y análisis de la regulación transcripcional del gen TSW12 de tomate. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/104404
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175 p.
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Estructura y análisis de la regulación transcripcional del gen TSW12 de tomate
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
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Pozo Cañas, Olga del.pdf
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Luque Vázquez, Francisco
Leal Noval, Manuel
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Caruz Arcos, Antonio
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1997-06-26
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Evolución normal de la infección por el VIH y sus modificaciones por el tratamiento antiviral
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Cruz Díaz, Jesús de la
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
García Gómez, Juan José
2014-11-27T11:45:45Z
2014-11-27T11:45:45Z
2013-01-18
García Gómez, J.J. (2013). Análisis funcional de factores de actuación en trans y proteínas ribosómicas durante la síntesis de subunidades ribosómicas en Saccharomyces cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15161
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15161
El estudio de la síntesis de los ribosomas eucariotas es un campo de investigación muy prolífico debido, sin duda, a la enorme complejidad que encierran los aspectos fundamentales de este proceso. Esta Tesis se centra en el análisis funcional, tanto de determinados factores de actuación en trans como de ciertas proteínas ribosómicas, ambos necesarios para el correcto ensamblaje de las partíc ulas prerribosómicas y en comprender cómo estas partículas adquieren su funcionalidad en el citoplasma. Como organismo de estudio se utiliza la levadura Saccharomyces cerevisiae. S. cerevisiae posee alrededor de 300 factores proteicos de actuación en trans que participan en la síntesis de ribosomas. Desconocemos la función precisa de la mayoría de estos factores para los que no existen siquiera motivos o dominios reconocibles en sus secuencias primarias de aminoácidos, más allá de motivos generales de unión a RNA presentes en algunos factores. En los últimos años se ha podido determinar la composición de algunas partículas prerribosómicas en cepas silvestres y cepas mutantes con las que se ha podido inferir al menos la posición y tiempo de acción de algunos de ellos. Otros aspectos casi completamente inexplorados son el análisis de los sustratos y las redes de interacción de los factores de actuación en trans. La mayor parte de las proteínas ribosómicas son esenciales para el procesamiento de los pre-rRNAs, y en general, para la síntesis de ribosomas. Se han llevado a cabo análisis sistemáticos y específicos del papel de numerosas proteínas ribosómicas de ambas subunidades, en la maduración y el transporte de las partículas prerribosómicas (1, 4). Un primer objetivo de este trabajo ha sido el estudio del factor de actuación en trans Nop6. En el Capítulo 1 de esta Tesis se muestran los resultados de la caracterización funcional de Nop6, un componente no esencial de partículas tempranas 90S, que es necesario para la síntesis de subunidades ribosómicas 40S (2). En el Capítulo 2 se estudia la posible función de la helicasa de RNA Spb4. Nuestro grupo de investigación había demostrado con anterioridad que Spb4 es necesaria para la síntesis de subunidades ribosómicas 60S, más específicamente, para el procesamiento de los pre-rRNAs 27SB. Los resultados de esta Tesis han permitido determinar la dinámica de asociación y disociación de Spb4 a las partículas prerribosómicas a lo largo de la ruta de síntesis de ribosomas (3). Finalmente, el Capítulo 3 muestra la caracterización funcional de la proteína ribosómica L3. Hemos constatado que mientras que la mayoría de los mutantes en el único gen que codifica esta proteína, como cabría esperar, afectan a la síntesis de subunidades 60S, el mutante rpl3[W255C] muestra un defecto en la síntesis de subunidades 40S. Nuestros resultados permiten concluir que para que se lleven a cabo las últimas reacciones de maduración de partículas pre-40S, concretamente el procesamiento citoplásmico del pre-rRNA 20S en el rRNA maduro 18S, es necesaria la asociación efectiva de estas partículas con la subunidad grande del ribosoma.
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Genética
Análisis funcional de factores de actuación en trans y proteínas ribosómicas durante la síntesis de subunidades ribosómicas en Saccharomyces cerevisiae
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239 p.
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Cerdá-Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Rocha Amazonas de Almeida, Eduardo
2020-03-18T15:44:46Z
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2005-10-17
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Expresión de los genes de la carotenogénesis en hongos Mucorales
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Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
López Garrido, Javier
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2011-10-05
López Garrido, J. (2011). Postranscriptional regulation od salmonella pathogenicity island 1. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Genética humana
Postranscriptional regulation od salmonella pathogenicity island 1
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Cruz Díaz, Jesús de la
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Martín Villanueva, Sara
2019-10-31T11:33:54Z
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2019-10-11
Martín Villanueva, S. (2019). Role of ribosomal proteins eL40 and eS12 in the biogenesis and function of yeast ribosomes. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Role of ribosomal proteins eL40 and eS12 in the biogenesis and function of yeast ribosomes
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Premio Extraordinario de Doctorado US
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163 p.
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
González Roncero, María Isabel
2015-04-16T09:23:26Z
2015-04-16T09:23:26Z
1980
http://hdl.handle.net/11441/24216
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Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 España
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Genética de "Phycomyces blakesleeanus"
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https://ror.org/03yxnpp24
103 p.
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Aguilera López, Andrés
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Lafuente Barquero, Juan Francisco
2018-07-12T08:16:54Z
2018-07-12T08:16:54Z
2017-09-25
Lafuente Barquero, J.F. (2017). Papel de factores de la transcripción y la replicación del ADN en el origen de la inestabilidad genómica.. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/77160
Mantener la integridad del genoma no es tarea fácil para las células. El ADN sufre constantes ataques de agentes químicos y/o físicos de origen exógeno y endógeno, pero no sólo eso, los propios procesos celulares que emplean el ADN como sustrato también pueden generar daños y roturas. Dos de los procesos más fundamentales para la supervivencia de la célula, la
replicación y la transcripción, son a su vez de las fuentes más importantes de daños en el ADN, especialmente en los casos de colisiones entre las maquinarias responsables de ambos procesos. Las colisiones entre transcripción y replicación pueden darse por diversos motivos, como la acumulación de estrés torsional en el ADN, la competencia entre polimerasas por el ADN molde en regiones del genoma con alta tasa de transcripción, o la presencia de secuencias específicas de ADN con tendencia a formar estructuras diferentes a su conformación B canónica. Dentro de
esta última clasificación existe un tipo de estructura nucléica que está adquiriendo una creciente relevancia, los bucles R (más conocidos como R-loops). De origen primordialmente co-transcripcional, los R-loops están constituidos por una cadena sencilla de ADN desplazada y un híbrido
de ARN:ADN formado entre el ARN y su hebra de ADN molde. Los híbridos de ARN:ADN son estructuras naturales, que presentan mayor estabilidad que la propia doble hélice de ADN, y que participan en diversos procesos celulares, como la replicación del ADN mitocondrial o el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas. Sin embargo, la presencia de una cadena sencilla
de ADN desplazada, característica de los R-loops, o la capacidad de estos de interferir con la replicación, pueden suponer riesgos para el mantenimiento de la estabilidad de los genomas. La presente tesis se plantea con la meta de avanzar en el conocimiento sobre los mecanismos que dan lugar a la formación y acumulación de los R-loops, y la de descubrir nuevos
factores implicados en el mantenimiento de su homeostasis para evitar la aparición de conflictos entre la transcripción y la replicación y la inestabilidad genética que va asociada a ellos. Adicionalmente, empleando el organismo modelo S. cerevisiae, investigamos el funcionamiento de la proteína humana RECQL5, que a día de hoy se considera uno de los factores con el papel más claro y directo en la coordinación de los procesos de transcripción y replicación del ADN. Nuestros resultados apoyan la creciente noción de que la presencia de R-loops en las células es más común de lo que se pensaba inicialmente, incluso en fondos genéticos silvestres. Mediante análisis de secuenciación masiva y estudios bioinformáticos hemos encontrado que los telómeros, el ADN ribosómico (rDNA), los transposones y numerosos genes transcritos por la RNAPII son regiones con enriquecimiento de híbridos de ARN:ADN en una estirpe silvestre, patrón que se mantiene con cierta constancia en mutantes hpr1Δ. Los mutantes en este componente
del complejo THO de elongación de la transcripción muestran fenotipos de acumulación de R-loops, hiperrecombinación e inestabilidad genética asociada a la transcripción. Nuestro trabajo sugiere que la diferencia puede no residir en la cantidad de híbridos que se formen en el fondo mutante, si no en ciertas características que diferencien estos R-loops de los presentes en
cepas silvestres. Sin embargo, mejoras en la metodología deben ser introducidas antes de poder arrojar conclusiones más definitivas.
Paralelamente hemos investigado cómo se originan los R-loops. Actualmente se considera que esencialmente son estructuras formadas durante la trascripción. No obstante, no se puede descartar la posibilidad de que un transcrito pudiera hibridar con otras regiones homólogas del genoma, generando R-loops en trans. Nuestros resultados no muestran ningún indicio de que la formación de R-loops no co-transcripcionales sea independiente de la transcripción, o que su formación tenga un impacto detectable en recombinación. Otros datos que rechazan la hipótesis de que Rad51 tenga un papel activo en la formación de R-loops en el mutante hpr1Δ. Una búsqueda de nuevos factores implicados en la homeostasis de R-loops nos llevó hasta la helicasa de ADN Mph1, FANCM en humanos. Los mutantes de levadura deficientes para esta proteína o su actividad helicasa acumulaban híbridos de ARN:ADN. A pesar de esto, las células mph1Δ no mostraron fenotipos de hiperrecombinación, ni defectos replicativos, ni interacciones
genéticas con hpr1 o sen1. Serán necesarios estudios futuros para dilucidar si el papel de Mph1 en la eliminación de R-loops es directo o indirecto.
Finalmente, hemos demostrado que la helicasa RECQL5 humana puede expresarse en levaduras, donde interacciona con proteínas ortólogas de aquellas humanas con las que se asocia de forma natural, como RNAPII o Rad51. Sin embargo, no hemos podido relacionar la inestabilidad genómica que observamos al expresar RECQL5 en levaduras con defectos producidos
en la transcripción o en la replicación. No obstante, describimos por primera vez una relación funcional entre RECQL5 y la helicasa Srs2 de la levadura, que aporta nuevas vías para comprender el funcionamiento de ambas proteínas y sus papeles en el mantenimiento de la estabilidad genómica.
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Papel de factores de la transcripción y la replicación del ADN en el origen de la inestabilidad genómica.
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Godoy López, José Antonio
Negro Balmaseda, Juan José
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Martínez-Cruz, Begoña
2020-03-31T18:10:18Z
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Genética de la conservación del águila imperial ibérica (Aquila adalberti)
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Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Espinosa Alfaro, Elena
2018-03-13T17:43:52Z
2018-03-13T17:43:52Z
2015-02-04
Espinosa Alfaro, E. (2015). Transcriptional regulation in Salmonella enterica by the Lysr-type factor LeuO. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/70959
21265263
En Salmonella enterica serovar Typhimurium, igual que en el resto de procariotas, el cromosoma se encuentra compactado en una región del citoplasma denominada nucleoide. Esta compactación es debida, en parte, a la presencia de proteínas asociadas al nucleoide (NAPs), entre las cuales destaca H-NS, que además de conferir estructura al cromosoma tiene un papel esencial en la regulación de genes situados en las zonas a las que se une. Dichas zonas poseen un bajo porcentaje de G+C, que es una característica habitual de regiones adquiridas por transferencia horizontal.
H-NS actúa habitualmente reprimiendo la expresión génica. Sin embargo, en determinadas circunstancias los genes reprimidos por H-NS deben ser expresados. Para ello, la célula posee mecanismos para evitar la represión por H-NS, y entre ellos se encuentra la proteína LeuO.
LeuO es una proteína reguladora perteneciente a la familia LysR. En un principio se describió como una proteína implicada en el superenrollamiento del cromosoma y posteriormente se estudió su función reguladora como antagonista de H-NS. En esta Tesis se han caracterizado los sitios de unión de LeuO en el cromosoma de S. Typhimurium usando coinmunoprecipitación de cromatina asociada a un chip. Se ha detectado un elevado número de dianas, la mayoría de las cuales son a su vez dianas de la ARN polimerasa. Hay que destacar que, a pesar de que muchos puntos de unión de LeuO coinciden con los de H-NS, corroborando su función como antagonista, se han encontrado numerosas dianas no relacionadas con H-NS, lo que sugiere una función reguladora independiente de H-NS en determinadas circunstancias.
Se detectaron dianas en genes adquiridos por transferencia horizontal. Entre ellos se encontraban genes relacionados con la virulencia, como es el caso de la isla de patogenicidad 1 (SPI-1).
La isla de patogenicidad 1 de Salmonella contiene los genes necesarios para invadir el epitelio intestinal. Esta región está sometida a una estricta regulación transcripcional y posttranscripcional. Debido a la presencia de genes de SPI-1 entre las dianas de LeuO, se estudió la implicación de LeuO en la expresión de dichos genes. Mediante aproximaciones genéticas, como análisis de epistasia o escrutinios genéticos, y moleculares, como retardo en gel o análisis de footprinting, se determinó que la represión de SPI1 se realizaba a través de dos vías independientes, siendo una de ellas la activación de la transcripción del represor HilE. Además, se observó una drástica disminución en la capacidad invasiva de S. Typhimurium en condiciones de expresión de LeuO.
S. Typhimurium posee un plásmido de virulencia (pSLT). Este plásmido contiene genes implicados en virulencia (spv) necesarios para la infección sistémica en ratones, genes relacionados con la adhesión celular al epitelio intestinal (pef) y un operón tra que contiene todos los elementos necesarios para la transferencia conjugativa. Tras el análisis de los puntos de unión de LeuO en el cromosoma se realizó una búsqueda de las posibles dianas en pSLT, obteniéndose el mayor número dentro del operón tra y observándose una disminución en la frecuencia conjugativa en presencia de LeuO.
Entre las posibles dianas de LeuO se encontraba la región promotora de finP, a la que se comprobó que se unía mediante técnicas de retardo en gel. El sistema FinOP o sistema de inhibición de la fertilidad es clave en la regulación de la transferencia conjugativa. En presencia de LeuO aumentaba la expresión de finP causando una represión de la transcripción de tra y por tanto, inhibiendo la transferencia del plásmido de virulencia mediante conjugación.
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Genética molecular
Bacterias
Transcriptional regulation in Salmonella enterica by the Lysr-type factor LeuO
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Gómez González, Belén
Aguilera López, Andrés
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Martínez Cañas, Juan Carlos
2020-08-04T10:44:55Z
2020-08-04T10:44:55Z
2020-07-07
2022-07-07
https://hdl.handle.net/11441/100100
El genoma, el conjunto de genes de un organismo o especie, debe copiarse de
forma fidedigna de célula a célula. Sin embargo, existen situaciones que
comprometen la estabilidad del genoma dando lugar a la aparición de mutaciones,
roturas en el ADN, reordenamientos cromosómicos, etc...que en último lugar
pueden desencadenar la muerte celular o incluso la aparición de tumores. La
relevancia del mantenimiento de la estabilidad del genoma se hace patente en el
hecho de que la evolución ha desarrollado complejos mecanismos de reparación y
respuesta al daño en el ADN para prevenir la inestabilidad genética.
Sin embargo, el ADN no está exento al ataque de numerosos factores que pueden
condicionar su estabilidad, desde agentes exógenos hasta el propio metabolismo
celular. En concreto, se conoce que los procesos de transcripción y replicación del
ADN son una fuente importante de inestabilidad genética. Aunque existen diversos
motivos por los que estos dos mecanismos pueden generar daño en el ADN, uno
de los más estudiados es la formación de R loops. Estos son estructuras formadas
por un híbrido de ADN-ARN que desplaza la otra hebra del ADN dejándola en
forma de cadena sencilla, más susceptible al ataque de determinados agentes
como la enzima AID. Aunque los híbridos de ADN-ARN desempeñan papeles
fisiológicos en las células, su acumulación puede potenciar la inestabilidad
genómica. Un claro ejemplo de esto lo constituyen los mutantes del complejo
THO, un complejo proteico que interviene en la formación de la ribonucleopartícula
uniéndose al ARNm en formación y facilitando su exportación fuera del núcleo. En
ausencia de dichos factores, la desprotección del ARNm permite su unión al ADN
molde, dando lugar a una acumulación co-transcripcional de híbridos de ADN-ARN
que generan altos niveles de inestabilidad genética, principalmente detectada
como recombinación entre secuencias repetidas. Asimismo, existen proteínas implicadas en la eliminación de los híbridos una vez formados, como las RNasas
H y ciertas helicasas.
Es importante destacar que en el genoma de los eucariotas, el ADN no se
encuentra desnudo en el núcleo de la célula sino que se asocia con determinadas
proteínas dando lugar a la estructura de la cromatina cuyas unidades básicas son
los nucleosomas. Cada uno de ellos está formado por un octámero proteico que
contiene dos copias de cada una de las cuatro histonas H3, H4, H2A y H2B. La
colas amino-terminales de las histonas sufren modificaciones post-traduccionales
como metilaciones, acetilaciones, fosforilaciones o ADP-ribosilaciones que pueden
tener consecuencias tanto para la estructura de la cromatina como para todos los
procesos básicos del ADN, incluida la formación de híbridos de ADN-ARN.
Estudios previos en el laboratorio identificaron ciertas mutaciones en las colas
amino terminales de las histonas H3 y H4 que Estos híbridos a diferencia de los
que se acumulan otros mutantes como los del complejo THO, no dan lugar a un
incremento de la inestabilidad genómica, ni por un aumento de la recombinación
entre secuencias repetidas ni tampoco mediante una acumulación de focos de
Rad52.
En esta tesis profundizamos en el estudio de dichos mutantes de histonas,
analizando los niveles de pérdida de heterozigosidad o pérdida de cromosomas y
hemos conseguido medir la longitud y la frecuencia de los R loops gracias a la
puesta a punto de una técnica basada en el uso de bisulfito sódico in vitro.
Además, hemos utilizado una versión hiper-mutagénica de la AID con el fin de
poder mapear los híbridos en todo el genoma in vivo. Hemos observado que los R
loops que se acumulan en los mutantes de histonas tienen la misma longitud que
aquellos que están presentes en cepas silvestres u otros mutantes que dan lugar a
la acumulación de híbridos como los del complejo THO. Los resultados de esta
tesis, por tanto, nos han llevado a concluir que la longitud de los R loops no es un
factor determinante en la generación de inestabilidad genética mediada a través
de estas estructuras.
Por último, para identificar nuevos factores de la cromatina que tengan un papel
en el metabolismo de los R loops, hemos realizado una búsqueda para identificar
mutantes en remodeladores de cromatina o modificadores de histonas. Hemos
encontrado que la deleción de la acetil-transferasa Rtt109 provoca un incremento
de R loops dependiente de su actividad catalítica, y gracias al análisis de distintas
mutaciones en las histonas H3 y H4 hemos asociado dicho incremento con dianas
concretas de entre todas las descritas para Rtt109 in vivo o in vitro. Por otra parte,
dado que Rtt109 tiene un papel en la reparación de roturas de doble cadena del
ADN, previamente descrito en nuestro laboratorio, hemos estudiado la relación
entre los fenotipos de defecto en la reparación y la acumulación de híbridos de
ADN-ARN, tanto en ausencia de Rtt109 como en los mutantes individuales en sus
dianas. Los resultados de esta tesis nos indican que la acumulación de híbridos de
ADN-ARN no es un impedimento para la correcta reparación de roturas de doble
cadena, ni tampoco son la causa de todo el daño presente en ausencia de Rtt109.
No obstante, concluimos que la persistente acumulación de roturas de doble
cadena podría favorecer la formación de híbridos de ADN-ARN. De esta forma, el
trabajo manifiesta la relevancia del contexto cromatínico en el que se encuentra el
ADN en la formación de R loops.
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156
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The influence of chromatin in DNA-RNA hybrid metabolism
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Martínez Cañas, Juan Carlos Tesis abierto.pdf
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Medina Precioso, Juan Ramón
2019-02-25T18:27:03Z
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1975-05-26
Medina Precioso, J.R. (1975). Complementación cuantitativa entre mutantes del comportamiento en Phycomyces. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/83460
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Complementación cuantitativa entre mutantes del comportamiento en Phycomyces
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Tesis
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Ramos Morales, Francisco
Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
García Quintanilla, Meritxell de Jesús
2014-11-27T12:05:35Z
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2010
García Quintanilla, M.d.J. (2010). Genetic and molecular analysis of the virulence plasmid of Salmonella enterica serovar Typhimurium. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15801
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15801
Salmonella enterica serovar Typhimurium posee un plásmido de gran tamaño (93 Kb) llamado plásmido de virulencia o pSLT. Dicho plásmido contiene el locus spv, esencial para la infección sistémica en roedores. El plásmido fue presumiblemente adquirido por el hospedador ancestral de Salmonella mediante conjugación. En la mayoría de las estirpes del serovar Typhimurium, el plásmido pSLT contiene un operón tra completo. En esta tesis se han realizado diversos análisis estructurales y funcionales en el plásmido pSLT, habitualmente empleando estrategias genéticas (sobre todo, uso de mutantes).En condiciones de laboratorio, la adición de desoxicolato sódico a los cultivos permite la detección de aislados curados del plásmido. Ello sugiere que la estabilidad de pSLT puede hallarse comprometida en vivo, ya que las sales biliares alcanzan concentrationes notables en el intestino delgado y especialmente en el duodeno. La síntesis de los pili conjugativos codificados por pSLT no causa sensibilidad a bilis, a diferencia de lo que ocurre con los pili codificados por el plásmido F. Es posible que el paso de Salmonella por el tracto hepatobiliar a lo largo de millones de años haya seleccionado variantes del plásmido de virulencia resistentes a bilis.La frecuencia de curación de pSLT en presencia de desoxicolato sódico aumenta en un mutante carente del módulo de adicción CcdAB. Ello sugiere que dicho módulo es funcional en Salmonella.La posibilidad de que el plásmido de virulencia sufra curación en el duodeno plantea la posibilidad de que la conjugación tenga un alto valor selectivo durante la infección de animales. Dado que las células curadas del plásmido de virulencia tienen menor capacidad de infección sistémica, recuperar el plásmido pSLT en el propio intestino podría tener valor adaptativo.La transferencia del plásmido de virulencia durante la infección del ratón se detecta con relativa facilidad, ya que las frecuencias de conjugación son sorprendentemente altas. Sustancias típicas del duodeno (bilis) y del intestino grueso (propionato) inhiben la frecuencia de transmisión conjugativa de pSLT. Perece probable que la conjugación dentro del ratón tenga lugar en el íleon. Esta hipótesis es apoyada por la detección de transconjugantes a alta frecuencia en asas de íleon de ratón.Un factor clave en la regulación de la transferencia conjugativa de pSLT es la actividad del sistema FinOP de inhibición de la fertilidad. Un ensayo de análisis transcriptómico mostró que el ARN FinP tenía dianas en el cromosoma. Una de ellas es el gen biosintético cysD. En presencia de RNA FinP, la cantidad de transcrito cysDNC aumenta. También se observa un aumento a nivel de proteína. La deleción del gen cysD aumenta la frecuencia de conjugación un orden de magnitud, proporcionando un indicio de que la biosíntesis de cisteína afecta a la conjugación. Ya que la proteína CysD está implicada en la ruta biosintética de la cisteína a partir de sulfato, se estudió si el fenotipo conjugativo de la deleción era debido a una segunda función de CysD o a su implicación en la biosíntesis de L-cisteína. La interrupción de la ruta en otro paso indicó que la biosíntesis de cisteína estaba implicada en la transferencia del plásmido. Además, los productos finales de la ruta (sulfuro y cisteína) producen una disminución en la frecuencia de conjugación. Por tanto, FinP inhibe la transferencia del plásmido de virulencia a través de dos vías: i) como ARN antisentido de traJ; e ii) aumentando los niveles de L-cisteína a través de dianas cromosómicas en trans, y específicamente aumentando la expresión del operón cysDNC.Finalmente, se ha estudiado la posible adaptación de los plásmidos de virulencia a su hospedador. Para ello se calcularon las frecuencias de conjugación de tres estirpes diferentes: LT2, ATCC 14028 y SL1344. Cada estirpe mostró tener una frecuencia específica de conjugación, que dependía únicamente del propio plásmido. En la estirpe SL1344 la frecuencia de conjugación era más baja, y la causa principal parece hallarse en una mutación en el gen traG. Sin embargo, los tres plásmidos son totalmente intercambiables para la virulencia. Estos resultados, junto con la abundancia de deleciones en los operones tra de otros serotipos (y en menor medida en aislados naturales del serovar Typhimurium) sugieren que los genes spv están sometidos a selección, mientras que los genes tra son más o menos neutros. Si esta interpretación es correcta, parece plausible que los plásmidos de virulencia de Salmonella evolucionen hacia formas no autotransmisibles.
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Salmonella typhimurium
Plásmidos
Genetic and molecular analysis of the virulence plasmid of Salmonella enterica serovar Typhimurium
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Negro Balmaseda, Juan José
Serrano Larraz, David
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Alcaide Torres, Miguel
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2008-04-22
Alcaide Torres, M. (2008). Genética de la conservación del Cernícalo Primilla: Variación neutral y adaptativa. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Genética de la conservación del Cernícalo Primilla: Variación neutral y adaptativa
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218 p.
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García Muse, Tatiana
Aguilera López, Andrés
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
San Martín Alonso, Marta
2019-07-29T09:32:22Z
2019-07-29T09:32:22Z
2019-07-12
San Martín Alonso, M. (2019). New cellular elements associated with DNA:RNA hybrid homeostasis in eukaryotes. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/88238
El mantenimiento de la integridad del genoma es esencial para el correcto
funcionamiento de las funciones celulares así como la transmisión de la información
genética a través de las generaciones. La inestabilidad genética es una patología
celular que puede originarse como consecuencia de agentes genotóxicos exógenos
que pueden modificar o dañar la estructura del ADN. En otras ocasiones son fallos en
los propios procesos endógenos de la célula como la replicación, la transcripción o la
reparación de daños en el ADN los pueden dar lugar a cambios y mutaciones en las
secuencias del ADN. La inestabilidad genética está asociada a tumorogénesis,
envejecimiento y enfermedades genéticas, por lo que el estudio de su origen es
esencial en el avance de la biomedicina.
Las estructuras llamadas bucles R o R loops surgen co-transcripcionalmente y constan
de un híbrido de ADN:ARN y una cadena de ADN simple desplazada. Aunque los R
loops tienen importantes funciones fisiológicas, como en la replicación del ADN
mitocondrial o en el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas, se ha demostrado que
cuando la formación o acumulación de estas estructuras es anómala, puede dar lugar
a distintos tipos de inestabilidad en el genoma. Esto se debe a que por un lado pueden
suponer un obstáculo para la maquinaria replicativa y por otro lado, la cadena sencilla
de ADN está expuesta a sufrir distintos tipos de mutaciones y alteraciones. Es por ello
que las células han desarrollado mecanismos para evitar o eliminar los R loops. Uno
de estos factores es la proteína Hpr1/THOC1, miembro del complejo THO involucrado
en la formación de las ribonucleopartículas (hnRNP). Se ha observado que este factor
es clave para impedir la formación de híbridos ADN:ARN durante el proceso de
transcripción ya que la hnRNP evita la hibridación del mensajero naciente con la
cadena de ADN molde durante la trascripción. Por otro lado, la helicasa Sen1/SETX,
actúa en la resolución directa de los híbridos de ADN:ARN, siendo también un
elemento importante es el mantenimiento de la estabilidad genómica.
En esta tesis nos hemos centrado en estudiar más profundamente los efectos de la
eliminación controlada de las proteínas anteriormente mencionadas. Para ello, hemos
generado cepas de Saccharomyces cerevisiae con un sistema de degradación
inducible, capaces de activar la degradación de Hpr1 o Sen1 de manera controlada y
rápida. Esto ha permitido evitar los fenotipos de adaptación anteriormente observados
en estirpes mutantes en estos factores e indagar en los mecanismos que dan lugar a
la inestabilidad genómica en ausencia de Hpr1 o Sen1. Mediante el uso de estas
nuevas herramientas genéticas hemos sido capaces de reproducir fenotipos de
inestabilidad ya conocidos, cómo la acumulación de daño en el ADN e hiperrecombinación,
así como definir nuevos fenotipos como retraso en la progresión del
ciclo celular debido a defectos en replicación. Lo que es mas importante hemos
observado diferencias entre las dos cepas en cuanto a la acumulación de R loop a lo
largo del ciclo celular. Finalmente hemos identificado y correlacionado a nivel de todo
el genoma sitios de acumulación de R loops y marcas de acumulación de daño en el
ADN.
En el segundo capítulo hemos utilizado una colección de 400 mutantes viables de S.
cerevisiae para encontrar nuevos elementos asociados a la homeostasis de los
híbridos ADN:ARN. Con este fin, hemos sobre-expresado la proteína Yra1, que
provoca un aumento en los fenotipos de inestabilidad asociados a R loop. Yra1 tiene
como sustrato el ARNm, pero si se encuentra en exceso en la célula, podría estabilizar
los híbridos, dando lugar a la inestabilidad asociada. Mediante el uso de esta
herramienta hemos identificado varios candidatos, entre ellos Nsr1, un factor nucleolar
con funciones relacionadas con la biogénesis de ribosomas y capaz de interaccionar
con el ARN. Hemos observado que la deleción de Nsr1 causa la acumulación de R
loops principalmente en el ADN ribosómico, provocando fenotipos de inestabilidad
asociados como aumento en las frecuencia de recombinación o problemas de
replicación del cromosoma XII. Los resultados obtenidos nos han permitido establecer
un modelo por el cual Nsr1 sería capaz de controlar la acumulación aberrante de R
loops en el ADN ribosómico y evitar sus efectos deletéreos en la célula.
Finalmente, en el último capítulo, nos hemos centrado en el estudio de modificaciones
post-traduccionales en la cromatina y su relación con los híbridos de ADN:ARN. Para
ello, se decidió extender el estudio de estas modificaciones de histonas a células
humanas y C. elegans. Además de explorar más a fondo la fosforilación de la serina
10 de la histona H3 (H3S10ph) y su conexión con los híbridos, hemos descubierto que
la modificación H3T3ph, que es la primera fosforilación en la cascada de
modificaciones que activan la condensación de la cromatina, también está
desregulada en mutantes que acumulan R loops. Esto abre un nuevo frente en la
conexión entre R loops y remodelación de la estructura de la cromatina.
En conclusión, los resultados obtenidos en esta tesis doctoral revelan el papel de
distintos elementos celulares en el metabolismo de híbridos ADN:ARN y su
importancia para controlar la acumulación de estas estructuras en el genoma para
preservar su integridad.
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New cellular elements associated with DNA:RNA hybrid homeostasis in eukaryotes
Nuevos elementos celulares asociados a la homeostasis de híbridos de ADN:ARN en eucariotas
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198 p.
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Morera Oliveros, Beatriz
2015-04-16T09:23:26Z
2015-04-16T09:23:26Z
1999
Morera Oliveros, B. (1999). Producción de poliaminas en Phycomyces blakesleeamus. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/24219
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/24219
Nuestro objetivo es utilizar la diaminobutanona y los mutantes de Phycomyces resistentes a este inhibidor para investigar el papel de las poliaminas. Un aspecto de este trabajo, puramente descriptivo, investiga las variaciones cuantitativas de las poliaminas y la descarboxilasa de la o ... rnitina a lo largo de los ciclos de vida, sexual y asexual, de la estirpe silvestre. Por otra parte nos proponemos caracterizar los mutantes resistentes a diamonobutanona, estudiando los aspectos químicos, enzimáticos, genéticos y fisiológicos. Un aspecto derivado del análisis de la dominancia y necesidad de las mutaciones spe nos llevó a un problema muy poco estudiado en los organismos cenocíticos. Estos organismos no tienen tabicaciones (septos) que dividan una célula de otra y sus núcleos pueden desplazarse por el micelio. ¿Variará la proporción de un tipo de núcleos dentro de un heterocarionte ejerciendo una presión selectiva sobre este?Las poliaminas son compuestos nitrogenados policatiónicos de bajo peso molecular que se encuentran en todos los organismos. Son esenciales para el crecimiento y tienen papeles fisiológicos importantes, pero desconocidos.Se han investigado las variaciones en las concentraciones de poliaminas a lo largo de los ciclos de vida del hongo Phycomyces blakesleeanus, que tiene putrescina y espermidina, pero no espermina. Se han utilizado cuatro mutantes (spe) residentes a diaminobutanona, un analogo sintetico de la putrescina que inhibe a la descarboxilasa de la ortinina.En Phycomyces se ha visto una relación entre la máxima concentración d putrescina y la fase de crecimiento exponencial.Se ha secuenciado un fragmento del gen para la descarboxilasa de la ornitina de Phycomyces, al que llamamos speA, cuya secuencia de aminoácidos es muy semejante a la de Mucor.Las mutaciones spe no afectan de manera especial a ningun paso del desarrollo. La mutación spe-2 es recesiva, la spe-4|
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Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 España
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Bioquímica
Producción de poliaminas en Phycomyces blakesleeamus
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Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Serna Gallego, Ana
2014-11-27T11:45:48Z
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2008
Serna Gallego, A. (2008). Regulación de la transferencia conjugativa del plásmido de virulencia de Salmonella enterica por funciones del hospedador. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15187
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15187
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http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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Plásmidos
Regulación de la transferencia conjugativa del plásmido de virulencia de Salmonella enterica por funciones del hospedador
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https://ror.org/03yxnpp24
248 p.
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idUS - Universidad de Sevilla
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Alonso Arnedo, Luis Carlos
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Fernández Serrano, Olga
2020-02-05T11:42:32Z
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1991-05
Fernández Serrano, O. (1991). Transferencia genética entre las especies cultivadas de Brassica. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/92765
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Transferencia genética entre las especies cultivadas de Brassica
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Santero Santurino, Eduardo
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Molina López, J. A.
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1998-09-07
Molina López, J.A. (1998). Geometría del inicio de la transcripción de promotores dependientes del factor σN. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/92418
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Geometría del inicio de la transcripción de promotores dependientes del factor σN
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https://ror.org/03yxnpp24
126 p.
LICENSE
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Molina López, josé Antonio_Tesis.pdf
Molina López, josé Antonio_Tesis.pdf
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Jiménez Sánchez, Alfonso
2019-02-19T16:07:56Z
2019-02-19T16:07:56Z
1974-06
Jiménez Sánchez, A. (1974). Mutagénesis y replicación en células de Escherichia coli tratadas con bajas concentraciones de nitrosoguanidina.. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/83240
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Mutagénesis y replicación en células de Escherichia coli tratadas con bajas concentraciones de nitrosoguanidina.
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Benítez Fernández, Concepción Tahía
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Rincón Romero, Ana María
2014-11-27T11:45:47Z
2014-11-27T11:45:47Z
2003
Rincón Romero, A.M. (2003). Mejora de la capacidad antagonista de Trichoderma harzianum y de la resistencia a patógenos de Nicotiana tabacum mediante sobreexposición de la b-1,3-glucanasa I. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15176
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Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 España
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Plantas
Enfermedades y plagas, Lucha biológica contra las
Mejora de la capacidad antagonista de Trichoderma harzianum y de la resistencia a patógenos de Nicotiana tabacum mediante sobreexposición de la b-1,3-glucanasa I
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idUS - Universidad de Sevilla
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Chávez de Diego, Sebastián
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Begley, Victoria Sarah
2018-02-15T11:03:20Z
2018-02-15T11:03:20Z
2018-02-06
Begley, V.S. (2018). The role of RNA Polymerase II-dependent transcription elongation in the cross-talk between mRNA synthesis and decay.. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/70317
The main molecule in gene expression is messenger RNA (mRNA) which transfers the information contained in genes in the nucleus to the cytoplasm where it is translated into proteins that carry out cellular functions. mRNA levels are determined through its synthesis, by the RNA polymerase II, and degradation, which involves the Ccr4-Not complex and Xrn1. It has become increasingly apparent that the mRNA concentration in a cell is maintained at a particular level even through stressful situations. The way the cell is able to do this is by a cross-talk between the machinery responsible for its transcription and that responsible for its degradation. In this work we have attempted to unravel the mechanisms by which this cross-talk occurs.
For this complex task, we first studied how transcription and degradation was affected after deleting a single gene known to be involved in either one of these mechanisms. This study confirmed the existence of a strong feedback between mRNA synthesis and decay, and also helped us uncover some of the elements important for this cross-talk. The most interesting finding was the correlation between transcription elongation and mRNA degradation, suggesting that it is directly relevant for cross-talk. Second, we mathematically modelled and computationally simulated this coupling between transcription and mRNA decay. Thanks to in silico experimentation, we found that two proteins involved in degradation (Ccr4-Not and Xrn1) were most likely also involved in transcription, and therefore the feedback mechanism. This result complements that of the first study and places both Ccr4-Not and Xrn1 as important proteins for cross-talk. Finally, we analysed the exonuclease Xrn1 in depth through genome-wide experiments. This study allowed us to conclude that Xrn1 is directly involved in transcription and influence both early and late RNA polymerase II-dependent transcription elongation.
The results of this thesis have enabled us to come up with a model for how the cross-talk could work in yeast cells and allowed us to envision new hypotheses to explain the novel results.
Premio Extraordinario de Doctorado US
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eng
Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional
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The role of RNA Polymerase II-dependent transcription elongation in the cross-talk between mRNA synthesis and decay.
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Ávalos Cordero, Francisco Javier
2014-11-27T11:45:47Z
2014-11-27T11:45:47Z
1987
Avalos Cordero, F.J. (1987). Modificación de la biosíntesis de carotenoides de Gibberella Fujikuroi. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15178
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La tesis describe los efectos mutagénicos de la n-metil-n'-nitro-n-nitrosogua-nidina y la radiación ultravioleta sobre Gibberella fujikuroi. Se describen las caracteristicas de distintos tipos de mutantes alterados en la biosíntesis de carotenoides y se clasifican en cuatro grandes grupos fenotípicos: Superproductores albinos de color alterado y pálidos en la oscuridad. Se describe la producción de Giberelinas por los distintos tipos de mutantes y se establece la regulación independientes entre las biosíntesis de Giberelinas y carotenoides.
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Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 España
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Carotenoides
Síntesis
Gibberella Fujikuroi
Modificación de la biosíntesis de carotenoides de Gibberella Fujikuroi
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98 p.
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Kouzina, Vera
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2006
Kouzina, V. (2006). Regulación de la biosíntesis de terpenoides en Phycomyces y Blakeslea. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Phycomyces
Regulación de la biosíntesis de terpenoides en Phycomyces y Blakeslea
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Castillo Román, Francisco del
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1982
http://hdl.handle.net/11441/15192
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La polémica sobre la importancia relativa de la selección y de la deriva genética en el polimorfismo y la evolución moleculares (neutralismo contra seleccionismo) se encuentra estancada y la solución parece depender del desarrollo de nuevas vías experim .
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Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 España
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Escherichia coli
Variantes mutacionales no seleccionadas de la fosfatasa alcalina de "Escherichia coli"
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162 p.
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Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Torreblanca López, Joaquín
2014-11-27T11:45:47Z
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1998
Torreblanca López, J. (1998). Metilación Dam y regulación de la síntesis de RNA antisentido FinP en Salmonella typhimurium. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15177
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Salmonella typhimurium
Metilación Dam y regulación de la síntesis de RNA antisentido FinP en Salmonella typhimurium
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Aguilera López, Andrés
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
González Barrera, Sergio
2020-01-29T19:17:09Z
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2002-01-21
González Barrera, S. (2002). Relación entre reparación recombinación y transcripción en levaduras. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Relación entre reparación recombinación y transcripción en levaduras
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Wellinger, Ralf Erik
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Stuckey, Ruth
2018-06-08T10:13:10Z
2018-06-08T10:13:10Z
2014-07-03
Stuckey, R. (2014). Studies on the effects of persistent RNA priming on DNA replication and genomic stability.. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/75884
La replicación y la transcripción del ADN suceden al mismo tiempo y en la misma molécula de ADN de modo que su correcta interacción asegura la duplicación precisa del material genético. La replicación del ADN se debe también coordinar con otros eventos del ciclo celular, como la segregación de los cromosomas replicados para, de este modo, mantener la estabilidad del genoma. La transcripción forma híbridos de ARN:ADN, estructuras intermediarias transitorias que son degradadas por unas enzimas denominadas ribonucleasas H (RNasaH). Los “R-loops” de triple hebra son formas termodinámicamente estables de los híbridos de ARN:ADN cuya acumulación puede comprometer la replicación e integridad del genoma.
La replicación del ADN se inicia durante la fase S a partir de orígenes de replicación bien definidos y requiere la actividad de primasas especializadas para generar cebadores de ARN para la síntesis del ADN. No obstante en procariotas como el bacteriófago T7 o plásmidos de E.coli, y en el ADN mitocondrial, los híbridos ARN:ADN pueden iniciar replicación fuera del origen. En esta tesis, describimos por primera vez en un genoma eucariota la formación de intermediarios de replicación que indican una iniciación de replicación mediada por híbridos ARN:ADN en el ADN ribosómico de S. cerevisiae. Estos eventos de replicación no programadas son dependientes de la transcripción e inducidos por el aumento de estrés torsional como consecuencia de la eliminación de la actividad de
Top1. Nombramos este proceso replicación iniciada por transcripción (TIR pos sus siglas en inglés) y sugerimos que estos eventos pueden ser altamente mutagénicos siendo de particular relevancia en enfermedades genéticas así como para la evolución.
Mediante análisis genético demostramos que las células que no poseen actividades RNasaH depende de las vías de reparación de daño en el ADN de la recombinación homologa y la reparación post-replicativa para enfrentarse a los impactos perjudiciales de los R-loops. De particular importancia es el hecho que el complejo MRC1, un mediador del checkpoint replicativo, es fundamental para tolerar la falta de actividad de RNasaH. Nuestros datos indican que el “bypass” replicativo de los R-loops podría depender de la estabilidad de las horquillas de replicación mediada por Mrc1 pero independiente de Rad53 o puede apuntar a un papel novedoso y sin definir del complejo MRC1.
Por último, demonstramos que los R-loops provocan dificultades en la segregación de los cromosomas y la organización nucleolar. Como consecuencia, decrece la acción de la fosfatasa Cdc14 (un factor clave en la salida de mitosis) y, en concordancia, observamos un misregulación de las ciclinas de tipo B. Así, la acumulación de R-loops lleva a una entrada prematura en la fase S y promueven eventos apoptóticos. En estudios previos se ha relacionado la ausencia de la actividad RNasaH con mortalidad embrionaria en ratones que no poseen RNasaH1 y la enfermedad neurológica del síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) en humanos que no poseen RNasaH2. Los hallazgos presentados en esta tesis amplían este conocimiento y destacan la importancia del procesamiento de los R-loops en la estabilidad del genoma y la evolución.
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eng
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Studies on the effects of persistent RNA priming on DNA replication and genomic stability.
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Ramos Morales, Francisco
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Baisón Olmo, Fernando
2016-11-11T13:08:38Z
2016-11-11T13:08:38Z
2016-10-21
Baisón Olmo, F. (2016). Estudio de la translocación al hospedador de los efectores PIPB2 y SSEK1 de salmonella enterica serovar typhimurium y análisis genético de SSEK1. (Tesis doctoral inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/48483
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/48483
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/48483
Salmonella enterica es una especie de bacteria patógena Gram negativa responsable de diversas enfermedades en animales como la gastroenteritis y la fiebre tifoidea. S. enterica expresa dos sistemas de secreción tipo III (T3SSs) relacionados con la virulencia codificados en las islas de patogenicidad de Salmonella 1 (SPI1) y SPI2, respectivamente. Varias proteínas efectoras, que son secretadas a través de estos sistemas hacia las células hospedadoras eucariotas, interfieren con determinadas vías de transducción de señales para hacer posible la internalización del patógeno y su supervivencia y proliferación en vacuolas. PipB2 y SseK1 son dos de los efectores translocados por estos sistemas de secreción.
En la primera parte de la tesis se generaron, en el genoma de Salmonella, fusiones traduccionales con la adenilato ciclasa CyaA de Bordetella pertussis como herramientas para el estudio de la translocación de efectores de Salmonella hacia el citosol de células de mamífero. El análisis de fusiones aleatorias ha revelado que PipB2 puede translocarse, no sólo a través del T3SS codificado en la SPI2 como estaba descrito, sino también a través del codificado en la SPI1. Esta translocación se ha observado en células epiteliales, en macrófagos y en fibroblastos y requiere los primeros 10 aminoácidos de la proteína.
El resto del trabajó se centró en el estudio del efector SseK1. Mostramos que SseK1 es un factor de virulencia en ratones aunque no es necesario para la invasión ni la proliferación intracelular en cultivos de células de mamífero. La expresión de sseK1 resultó ser superior en condiciones de inducción de la SPI2 pero fue también significativa en condiciones de inducción de la SPI1. La translocación de SseK1 a células hospedadoras ocurre por ambos T3SS aunque con diferentes patrones y cinéticas dependiendo del tipo celular. El sistema de dos componentes PhoQ/PhoP regula positivamente a sseK1 gracias a la unión directa de PhoP a la región promotora de este gen.
Por último hemos realizado un estudio preliminar de los posibles efectos biológicos del efector SseK1 en la célula hospedadora mediante dos tipos de análisis: (i) Un escrutinio con el sistema del doble híbrido en levaduras para encontrar proteínas de la célula hospedadora capaces de interaccionar con SseK1. (ii) Un análisis transcriptómico de células epiteliales humanas HeLa para conocer los efectos de la expresión estable de SseK1 mediante transfección y de su translocación durante una infección con S. enterica serovar Typhimurium.
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Estudio de la translocación al hospedador de los efectores PIPB2 y SSEK1 de salmonella enterica serovar typhimurium y análisis genético de SSEK1
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Santero Santurino, Eduardo
Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Govantes Romero, Fernando
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Regulación de la síntesis coordinada de NifL y NifA en Klebsiella pneumoniae
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Cubero García, Beatriz Lucía
2014-11-27T11:45:47Z
2014-11-27T11:45:47Z
1989
Cubero García, B.L. (1989). Genética y fisiología de la resistencia a nicomicina en Phycomyces. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15172
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15172
Entre los componentes de la pared celular de Phycomyces la quitina destaca como polímero estructural mayoritario. Para comprender su mecanismo de síntesis se han aislado mutantes resistentes a nicomicina, inhibidor por analogía estructural con el sustrato
Entre los componentes de la pared celular de Phycomyces la quitina destaca como polímero estructural mayoritario. Para comprender su mecanismo de síntesis se han aislado mutantes resistentes a nicomicina, inhibidor por analogía estructural con el sustrato de la sin ... 1. Todos los mutantes resistentes obtenidos están alterados en un mismo gen, squA y presentan fenotipo colonial.2. El fenotipo colonial se debe a una mutación independiente de squA, a la que llamamos col, que provoca cambios en el patrón de ramificación de hifas de los micelios que la portan.3. El gen col está ligado al locus sexual.4. Las mutaciones squA y col son recesivas.5. La nicomicina actúa como inhibidor competitivo de la síntesis que quitina de Phycomyces y no afecta de forma directa a otros procesos biosintéticos celulares.
6. Los mutantes squA son resistentes a nicomicina por alteración de la sintetasa de quitina.
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Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 España
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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Phycomyces
Genética y fisiología de la resistencia a nicomicina en "Phycomyces"
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
https://ror.org/03yxnpp24
85 p.
ORIGINAL
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11441/15172
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idUS - Universidad de Sevilla
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Múñoz Centeno, María de la Cruz
Chávez de Diego, Sebastián
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Delgado Ramos, Lidia
2017-01-13T09:46:58Z
2017-01-13T09:46:58Z
2016-12-16
Delgado Ramos, L. (2016). Microbial analysis by microencapsulation and its application to study proliferation heterogeneity. (Tesis doctoral inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/52255
El interés hacia la producción de microcápsulas ha aumentado en los últimos años significativamente debido a la gran cantidad de aplicaciones potenciales en diversos campos tales como la bioquímica, biomedicina, farmacia, microbiología y ciencia medioambiental, entre otros (Martin-Banderas, Flores-Mosquera et al. 2005). Más concretamente, la bioencapsulación supone uno de los avances biotecnológicos más relevantes en los últimos veinte años. Este término engloba el desarrollo de tejidos o sustancias biológicamente activas en el interior de membranas semipermeables que protegen las estructuras biológicas de posibles agresiones externas.
Así, en los últimos años la principal aplicabilidad de esta tecnología ha ido encaminada al tratamiento de una amplia variedad de enfermedades incluyendo la anemia, la hemofilia B, fallos en el hígado o el riñón, insuficiencias del sistema nervioso central y diabetes mellitus. De manera más reciente, las microcápsulas también se han usado como vehículo biodegradable para la proliferación de células madres así como su administración in vivo (Orive and Pedraz 2010).
En este trabajo abordamos esta herramienta desde un punto de vista muy diferente . Así, vamos a usar la microencapsulación como herramienta para encapsular la levadura Saccharomyces cerevisiae y otros microorganismos con el fin de dar respuesta a algunas preguntas biológicas.
Esta tesis se divide en tres partes: “Desarrollo de nuevas metodologías para el estudio de microorganismos”, “Análisis transcriptómico de la heterogeneidad en S. cerevisiae” y “Papel del envejecimiento replicativo en heterogeneidad de poblaciones”
En la primera de ellas se describe el desarrollo de un protocolo de encapsulación fácilmente reproducible en laboratorios que permite la monitorización del crecimiento de microorganismos tanto por microscopía óptica como por citometría de flujo, para obtener información a nivel de población celular. Para ello hemos usado la tecnología Flow Focusing, patentada por Ingeniatrics Tecnologías, S.L.
Usando esta tecnología se han realizado análisis genéticos y escrutinios tanto en levaduras (Gomez-Herreros, de Miguel-Jimenez et al. 2012), como en hongos filamentosos (Delgado-Ramos, Marcos et al. 2014).
En la segunda parte se describen los resultados procedentes de un estudio transcriptómico de la heterogeneidad en una cepa silvestre de S.cerevisiae mediante microencapsulación como herramienta para detectar diferentes poblaciones según su nivel proliferativo y citometría de flujo para seleccionar las poblaciones de interés.
Los resultados de este análisis transcriptómico indican que una población clonal, aun siendo genéticamente homogénea, es heterogénea en el modo en que la información genética es expresada y nos ha permitido proponer varios mecanismos que podrían explicar la existencia de subpoblaciones con diferentes tasas proliferativas dentro de una población isogénica (Garcia-Martinez, Delgado-Ramos et al. 2016)
Por último, en el capítulo final de esta tesis, se describen experimentos cuyos resultados conectan el envejecimiento replicativo con la heterogeneidad proliferativa de una población de células. En concreto, el envejecimiento apunta a ser la causa de la baja capacidad proliferativa en un pequeño porcentaje de la población. A su vez, se propone una posible conexión entre un importante regulador del ciclo celular, Whi5, con el envejecimiento en levaduras.
Finalmente, se discute el impacto de nuestros resultados en el campo científico. Así, aunque la heterogeneidad entre células individuales es obvia en diferentes tejidos y organismos, vemos que también puede ser observada en poblaciones monoclonales de células que han sido cultivadas bajo idénticas condiciones (Pelkmans 2012). Sin embargo, existe una falta de conocimiento sobre el origen de esta variación . Esta heterogeneidad puede ser resultado de eventos estocásticos o puede ser mantenida de forma deliberada a través de procesos regulatorios. En este último caso, la heterogeneidad debería conferir alguna ventaja selectiva que beneficie a la población total (Yuan, Wulf et al. 2011). Nuestro trabajo ha revelado algunos de los mecanismos que provocan heterogeneidad proliferativa a nivel de población y que parecen ser heredados epigenéticamente de célula madre a célula hija. Para ello hemos usado una tecnología novedosa, que no solo ha contribuido al estudio de este campo sino al análisis microbiano en general.
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Genética molecular
Genética molecular de levaduras
Microbial analysis by microencapsulation and its application to study proliferation heterogeneity
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TESIS LIDIA FINAL 11.10.16.pdf
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Cerdá Olmedo, Enrique
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-1
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Pérez de Camino Cantos, Dolores
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-1
2015-07-13T08:38:38Z
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2015-06-29
Pérez de Camino Cantos, D. (2015). Diversidad y ecología de los mucorales. (Tesis doctoral inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/26787
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/26787
Falta por incorporar las palabras clave
El género Phycomyces (Mucoromycotina, Mucorales) ha sido revisado analizando 96 estirpes recibidas de colecciones o recién aisladas en diferentes entornos. La morfología, la sexualidad, las secuencias de ADN y la estructura de las poblaciones identifican sin ambigüedad al género y lo distinguen del resto de los Mucorales. El tamaño de las esporas, las reacciones sexuales, las secuencias de los genes sexM y sexP, que determinan la identidad sexual, y el ADN para el ARN ribosómico validan las especies previamente establecidas P. blakesleeanus y P. nitens, así como la familia Phycomycetaceae. Las estirpes aisladas de una misma muestra de biomasa a menudo difieren en el tamaño de las esporas, el sexo, las secuencias de ADN y los marcadores de restricción. La mayor diversidad se encontró en ambientes similares en tres de las Islas Canarias, lo que implica que las esporas tienen dificultades para dispersarse entre islas. Todas las estirpes tienen genes del sexo aparentemente funcionales y todas, excepto algunas de P. nitens, completan el ciclo sexual en el laboratorio. La diversidad genética de P. blakesleeanus correlaciona con la distribución geográfica de las estirpes. Se ha confirmado que Phycomyces es atractivo para pequeños mamíferos, que extraen e ingieren el contenido de los esporangióforos, aprovechando el agua que acumulan y otros nutrientes. Estos animales dispersan las esporas de Phycomyces llevándolas adheridas a su cuerpo o estando presentes en sus heces. Al portar las esporas de unos lugares a otros, posibilitan el encuentro de estirpes alejadas y el cruzamiento entre ellas si son de sexos opuestos. Phycomyces se ha adaptado evolutivamente a estos mecanismos de dispersión con sus esporangios indehiscentes, adherentes y muy resistentes mecánicamente, mucho más que los de otros Mucorales como Mucor y Rhizopus. La morfología y sensibilidad de los esporangióforos de Phycomyces pueden interpretarse también como adaptaciones evolutivas a la espera del paso de animales. Algunos detalles fisiológicos de Phycomyces y del comportamiento de los ratones respecto a este Mucoral demuestran que existe un beneficio mutuo que va más allá de su uso como fuente de hidratación y de dispersión de las esporas. El hongo ha desarrollado unas características condicionadas por su asociación con pequeños mamíferos, que probablemente comparte con otros hongos. Algunos Mucorales que comparten sus hábitats con Phycomyces, como ciertas especies de Mucor y Rhizopus, han evolucionado desarrollando estrategias diferentes de relación con los mamíferos, como la capacidad patogénica. Las distancias evolutivas encontradas dentro de la familia Choanephoraceae indican que su reparto en géneros es más que discutible, ya que Blakeslea, Choanephora y Poitrasia se pueden considerar un solo género. Las diferencias morfológicas apoyarían su asignación a géneros independientes, pero no las comparaciones de secuencias. Se ha demostrado la presencia de dos ejemplares del tándem carB-carRA en la estirpe silvestre F921 de Blakeslea trispora, debido a una duplicación reciente. El doble mutante de carRA, SB64, acumula solamente licopeno, lo que demuestra que la estirpe F921, de la que procede, no tiene una monociclasa alternativa a la ciclasa de licopeno CarRA, como se ha propuesto para la estirpe silvestre de Blakeslea NRRL2457. Varias comparaciones de secuencias, incluyendo las de los genes del sexo de P. nitens y Blakeslea trispora caracterizados en esta Tesis, aclaran las relaciones filogenéticas entre los Mucorales y hacen recomendables los alelomorfos sexuales para el estudio de la especiación.
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Diversidad y ecología de los mucorales
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Pérez de Camino Cantos, Dolores Elvira.pdf
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Monje Casas, Fernando
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Muñoz Barrera, Marta
2017-02-20T08:34:35Z
2017-02-20T08:34:35Z
2017-01-20
Muñoz Barrera, M. (2017). Consecuencias de las alteraciones en la expresión de aurora quinasa B sobre la segregación cromosómica y la progresión del ciclo celular. (Tesis doctoral inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/54432
Para garantizar una correcta segregación cromosómica, no sólo es importante asegurarse de que todos los cinetocorosde los cromosomasestén unidosal huso por medio de microtúbulos, sino que también es esencial que lo hagan de forma que ambas cromátidashermanasde cada par se encuentrenunidasa un polo diferente del huso mitótico. Esto es lo que se denominabi-orientación de las cromátidas hermanas, y se consigue gracias a un mecanismo de corrección en el que está implicada la quinasa Aurora B, subunidad catalítica del Complejo Pasajero del Cromosoma (CPC). Para llevar a cabo esta función, Aurora B colabora con el punto de control de ensamblaje delhuso (SAC). Debido a que Aurora B juega un papel fundamental en el mantenimiento dela estabilidad cromosómica en las células, sus niveles de expresión están estrechamente regulados,ytanto la sobreexpresión como la pérdida de dicho gen pueden causar errores de segregación cromosómica y aneuploidía.
Curiosamente, aunque tanto Aurora B como el SAC participan en el mantenimiento de la ploidía, la falta de actividad Aurora B y la inactivación del SAC tienenconsecuencias muydiferentessobrela segregación de los cromosomas. Este hecho es especialmente evidente en S. cerevisiae, ya que en este organismo la falta de Ipl1 (el homólogo de Aurora B) es letal y conduce a problemas de aneuploidía, mientras que el SAC es dispensable bajo condiciones normales de crecimiento y los mutantes en este punto de control no muestran problemas evidentes de segregación cromosómica. Los resultados recogidos en esta Tesis Doctoraldemuestran que la reparación eficiente de las uniones microtúbulo-cinetocoro incorrectas por Ipl1 durante las etapas iniciales del ensamblaje del huso en levaduras de gemación es la que determina la falta de defectos de segregación en los mutantes en el SAC. Además,proponemos que el factor clave que explica por qué unas células son más dependientes de la funcionalidad del SAC que otras es la ventana temporal que la quinasa Aurora B requiereen cada casopara establecer la bi-orientación de los cromosomas. De manera interesante, el incremento de actividad Aurora B también conduce a problemas de segregación cromosómica, y la sobreexpresión de esta quinasa se ha observado en varios tipos de cáncer. Sin embargo, al inicio de esta Tesis Doctoral, se desconocíanlos mecanismosmolecularesmediante los que un incremento en la actividad quinasa de Aurora B puede perjudicarla progresión mitótica y la viabilidad celular. Aunque pareceevidente explicar cómo la falta de una proteína que corrige las uniones microtúbulo-cinetocoro incorrectas conduce a defectos severos de segregación cromosómica, es más complicado imaginar cómo unincremento en la actividad Aurora B también es deletéreo para las células. En esta Tesis Doctoral demostramosque, en S. cerevisiae, el incremento de actividad quinasa Ipl1,como resultado de la sobreexpresión de dicha quinasa y su subunidad reguladora Sli15(el homólogo de INCENP, otro componente del CPC),desencadena defectos en la segregación de los cromosomassimilares a los descritos para células de eucariotas superiores tras la sobreexpresión de Aurora B. Haciendo uso de este modelo,proponemos que la generación de problemas de segregación cromosómica se debe a que una actividad Aurora B incrementada promueve la desestabilización de las uniones microtúbulo-cinetocoro incluso cuando estas se establecende manera correcta. Esto, a su vez,provoca la activación constitutiva del SAC, que bloquea la citocinesis a pesar de que la elongación del huso y la distribución del material genético hayan tenido lugar. Adicionalmente, nuestros resultados demuestranque el exceso de actividad Ipl1 promueve el colapso prematuro del husomitóticoa través de la inestabilidad de su zona media. Finalmente, y empleando líneas celulares humanas, demostramosque la sobreexpresión de Aurora B y su subunidad reguladora INCENP conduce aun aumento sinergístico de la actividad quinasa Aurora Btambién en eucariotas superiores. Al igual que los resultados obtenidos en el caso de S. cerevisiae, este incremento de actividad provoca una alta tasa de inestabilidad genómica que, en última instancia, da lugar a letalidad celular, probablemente desencadenando en este caso un proceso apoptótico.
En conjunto, los resultados mostrados en esta tesis resaltanla importancia de la regulación de la actividad Aurora B para el mantenimiento de la ploidíay la viabilidad celular.
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Consecuencias de las alteraciones en la expresión de aurora quinasa B sobre la segregación cromosómica y la progresión del ciclo celular
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Pintor Toro, José Antonio
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Rodríguez Mateo, Cristina
2018-03-02T07:10:21Z
2018-03-02T07:10:21Z
2017-09-15
Rodríguez Mateo, C. (2017). Identificación y análisis funcional de Inc-Spry1 como regulador temprano de la EMT: desarrollo de una nueva metodología para la generación de genotecas de esponjas anti-small RNAs.. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/70676
Se estima que el 98% de los productos transcritos del genoma humano representa RNA que no codifica proteínas. Hasta hace relativamente poco, las moléculas de RNA no codificante se consideraban RNA basura, RNA sin ninguna función biológica. Sin embargo, el descubrimiento de la implicación de miles de estas moléculas en un amplio rango de procesos biológicos, incluyendo proliferación, diferenciación y desarrollo, así como una gran variedad de enfermedades, ha originado un creciente interés de la comunidad científica en investigar la función de las moléculas de RNA no codificante.
En lo que a tumorigénesis se refiere, dichas moléculas se perfilan actualmente como potenciales biomarcadores con un importante impacto en la diagnosis, prognosis y predicción de respuesta a tratamientos.
Uno de los procesos asociados con tumorigénesis, principalmente con
metástasis, es la transición epitelio-mesénquima (EMT). Las células cancerígenas pueden experimentar un proceso de EMT para escapar del tumor primario, invadir los tejidos contiguos y colonizar sitios remotos, viajando a través del torrente sanguíneo o los vasos linfáticos y generando metástasis. Además de la conocida reprogramación transcripcional que tiene
lugar durante la EMT, hay una serie de mecanismos post-transcripcionales de gran importancia en la regulación de dicho proceso, entre los cuales se encuentran la regulación del splicing alternativo de pre-mRNAs y la regulación génica mediada por moléculas de RNA no codificantes. Aunque se han estudiado y caracterizado numerosos miRNAs que controlan la EMT, hasta la fecha son pocos los lncRNAs identificados que participan en la regulación de dicho proceso y se desconoce la posible función que podrían realizar como reguladores tempranos de la EMT. Los lncRNAs son transcritos
menores de 200 nucleótidos con un limitado potencial codificante que pueden actuar como cebo, guía, andamio, potenciadores de la transcripción, etc, en todos los niveles de regulación génica, en un amplio rango de procesos biológicos. En esta tesis se describe la identificación de un lncRNA de ratón mayoritariamente nuclear y adyacente al gen Spry1, nombrado por ello lnc-Spry1, cuya expresión disminuye de forma temprana en células NMuMG tratadas con TGF-β. El silenciamiento de lnc-Spry1 induce un fenotipo pseudomesenquimal y un aumento de la migración e invasividad celular, además de producir cambios de expresión principalmente en genes regulados a su vez por TGF-β. La depleción de la proteína Smad4 afecta a la bajada de expresión de lnc-Spry1 al tratar las células NMuMG con TGF-β, lo que indica que lnc-Spry1 podría ser una diana directa de la ruta de señalización de las Smads. En cuanto a su mecanismo de acción, se demuestra la interacción de lnc-Spry1 con U2AF65, un factor auxiliar de
splicing. Además, el silenciamiento de lnc-Spry1 induce un cambio de isoformas de los receptores FGFR dando lugar a células sensibles a FGF2, cambio de isoformas que se produce también al tratar las células con TGF-β. En conjunto, estos resultados indican que lnc-Spry1 modula de forma temprana la expresión y el splicing alternativo de genes implicados en la EMT. Finalmente, se describe el diseño y optimización de una nueva metodología para generar genotecas de esponjas anti-small RNAs para la realización de escrutinios funcionales masivos con objeto de identificar moléculas de RNAs pequeños no codificantes (sncRNAs) supresores tumorales. Usando dicha metodología se generaron moléculas esponja contra miR-21 y se demostró su eficiencia. Esta nueva y potente tecnología permitirá la identificación de nuevos sncRNAs implicados en distintos procesos biológicos de forma eficiente y asequible, y describe por primera vez un procedimiento que permite la generación de genotecas de esponjas correspondientes a poblaciones completas de RNAs pequeños de tejidos, órganos o células seleccionados por su posible interés en algún proceso biológico o patología.
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Identificación y análisis funcional de Inc-Spry1 como regulador temprano de la EMT: desarrollo de una nueva metodología para la generación de genotecas de esponjas anti-small RNAs.
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Carnero Moya, Amancio
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Lucena Cacace, Antonio
2018-01-23T12:55:44Z
2018-01-23T12:55:44Z
2017-12-04
Lucena Cacace, A. (2017). Caracterización del gen Nampt en el proceso de patogénesis tumoral, valoración diagnóstica, pronóstica y como diana terapeútica.. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/69402
El cáncer es una enfermedad genética compleja donde el metabolismo juega un papel fundamental. Las reacciones de reducción-oxidación son fundamentales para generar energía en forma de ATP desde los nutrientes que adquirimos en la dieta. La oxidación de dichos nutrientes genera cofactores reducidos, donde el NADH es uno de los más importantes al ser un cofactor esencial en la degradación no oxidativa de la glucosa. Esta degradación no oxidativa se conoce como glicólisis anaerobia. El proceso de patogénesis o iniciación tumoral que da lugar al cáncer es un proceso multifásico. Todas las características del fenotipo tumoral tienen en común
la dependencia del reciclaje de NAD+ como principal intercambiador de electrones en las reacciones de reducción-oxidación de las que dependen.
La nicotinamida fosforribosil transferasa (NAMPT) es el enzima limitante de la vía de rescate de generación del NAD+. Esta vía es el centro de actividad
mayoritaria de síntesis de NAD+ celular. Por ello este enzima es el mayor
contribuyente al mantenimiento, reciclaje y homeostasis de NAD+.
NAMPT se encuentra expresado en todos los tejidos, con mayores niveles en médula ósea, hígado y células de fibras musculares, donde el aporte energético es mayor. NAMPT se encuentra sobreexpresado en muchos tipos de cáncer. Estos incluyen cáncer de mama, colon, próstata, tiroides, estómago y algunos tipos de cáncer hematopoyéticos. En algunos tipos de cáncer, como los sarcomas y los carcinomas gástricos, tiroideos y prostáticos, NAMPT correlaciona con una mayor capacidad invasiva del tumor. Además, la expresión de NAMPT también correlaciona con un mayor potencial metastásico y mayor resistencia a la quimioterapia. En este trabajo decidimos analizar en profundidad el papel de NAMPT en los procesos de proliferación cellular, “stemness” y evasión de la apoptosis así como estudiar el mecanismo molecular a través del cual NAMPT puede intervenir en estos
procesos. Para ellos nos centramos en vías donde la desacetilación, ADP ribosilación y la regulación del metabolismo dependientes de NAD+ juegan un papel importante. Elegimos como modelo dos tumores de origen diferente, uno epithelial (cáncer colorectal) y otro de origen mesenquimal glioblastoma). Encontramos que tanto en glioma como en cáncer de colon, la obreexpresión de NAMPT es un factor de mal pronóstico en la supervivencia del paciente. Hemos encontrado que en todos los modelos analizados, tanto in vivo (tumores humanos y xenoinjertos) como in vitro, la sobreexpresión de NAMPT dió lugar a un incremento de las propiedades tumorigénicas tales como aumento de la velocidad de crecimiento, incremeneto de la capacidad de invasión, incremento a la resistencia a muerte celular y a un incremento de las propiedades de célula madre del cáncer. Hemos encontrado que, además, la sobreexpresión de NAMPT provoca un incremento
del fenotipo de célula madre del cáncer, induciendo la transcripción del núcleo de genes que mantienen la pluripotencia e inducen desdiferenciación celular, promoviendo además la transición epitelio-mesénquima, paso crucial en el desarrollo de metástasis. Para ello, la expresión de NAMPT asocia con la activación de principales vías de señalización que median el fenotipo de célula mádre del cáncer: Notch, Hippo, Sonic Hedgehog y Wnt. La quimioresistencia a fármacos se debe, en parte, al aporte metabólico producido por NAMPT. son capaces de adquirir una mayor quimioresistencia a fármacos. De hecho, muchos de los procesos de detoxificación celular y reparación del ADN son dependientes de NAD+. Esto refuerza la hipótesis de que NAMPT es un potente oncogén implicado en diversos procesos
celulares que ayudan al desarrollo y mantenimiento del fenotipo tumoral.
El fenotipo tumoral mediado por NAMPT tiene una principal contribución a través del restablecimiento metabólico de la reserva y reciclaje de NAD+, en particular gracias al restablecimiento mediado por su producto enzimático, la nicotinamida mononucleótido (NMN).
En todos los casos hemos encontrado una mejor respuesta a los tratamientos estándar para Glioma y Cáncer de Colon en combinación con la inhibición de NAMPT, con importantes resultados sobre la toxicidad inducida directamente a las células madre del cáncer. Todos estos datos indican que NAMPT puede aplicarse en la clínica como un diana terapéutica en estos tipos de cáncer, en tratamientos personalizados tanto en monoterapia como en combinación, habiendo demostrado un potencial efecto terapéutico sobre las células madre del cancer in vitro.
Cancer is a genetically complex disease where cellular metabolism plays a key role on its establishment. In order to generate ATP-derived energy from our dietary intake, oxidation-reduction reactions are ultimately essential. The oxidation of such nutrients generate reduced cellular cofactors where NADH is listed as one of the most important due to its essential role within non-oxidative glucose degradation. This non-oxidative degradation is known as anaerobic glycolysis. Tumor initiation process that eventually sets the basis to Cancer disease is a multistep process. Every single feature involving the biology of the tumor phenotype have in common NAD+ pool recycling dependence as a main electron exchanger within oxidation-reduction reactions that they rely on. Nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPT) is the rate-limiting enzyme of the Salvage pathway in cellular NAD+ biosynthesis. This pathway is the main source for NAD+
synthesis. As a consequence, this enzyme plays a key role in NAD+ pool maintenance, recycling and homeostasis. NAMPT is expressed in all tissues, with higher levels in bone marrow, liver and muscle myocytes, where the metabolic requirements are higher. NAMPT is also over-expressed
in many cancer types. These include breast, colon, prostate, thyroid, stomach and some hematological cancers. In some cancer types like sarcomas and gastric, thyroid and prostatic carcinomas, NAMPT correlates with enhanced tissue invasion capability. Besides, NAMPT expression also correlates with enhanced metastatic potential and greater chemo resistance capability.
In this work we decide to further analyze NAMPT role in cellular proliferation rate processes and apoptosis evasion as well as studying the molecular mechanism underlying NAMPT, which may be ultimately linked to the aforementioned processes. To this end, we explore pathways where NAD+ dependent deacetylation, ADP-ribosylation and metabolic regulation may play an important role in Cancer. For this, we choose as a model two tumors with different origins, an epithelial one (colon cancer) and a mesenchymal one (glioblastoma). We find that in both cancer types, glioma and colon cancer, NAMPT overexpression is a poor prognosis factor regarding patient survival.
We find in every single analyzed model, either in vivo (human tumors and xenografts) or in vitro (cell lines), that NAMPT over expression results in a increase of tumorigenic properties such: increased rate of growth, increased invasiveness, increased resistance to cell death, and an increase in cancer stem cell properties.
Furthermore, we have found that NAMPT overexpression results in an increase of the cancer stem cell phenotype, leading to the transcription of the main core of genes driving pluripotency and inducing cell dedifferentiation. Besides, NAMPT over expression promotes epithelial-mesenchymal transition, crucial step in metastases development. For this, NAMPT associates with the activation of main signaling pathways controlling
cancer stem cell like properties: Notch, Hippo, Sonic and Wnt. This phenotype is partially achieved as a consequence to the metabolic support given by NAMPT, ultimately acquiring a higher chemo resistance to treatments. In fact, many cellular detoxifying processes and DNA repair systems rely on NAD+ pool recycling. Altogether, these data reinforce the hypothesis that NAMPT may be a potent oncogene involved in different cellular processes helping to develop and maintain the tumor phenotype. Indeed, the tumor phenotype mediated by NAMPT has a major contribution through metabolic reestablishment of NAD+ pool recycling, in particular through its metabolic
product Nicotinamide Mononucleotide (NMN).
In all cases we have found a better treatment response to standard treatment for glioma and colon cancer, using the NAMPT inhibitor, with great results over toxicity induced directly to cancer stem cells, recovering chemo sensibilization. Altogether, these data indicate that NAMPT can be applied on the clinic as a therapeutic marker in these cancer types, using personalized treatments in either combination or monotherapy, being demonstrated a potential therapeutic effect over cancer stem cells.
Premio Extraordinario de Doctorado US
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Caracterización del gen Nampt en el proceso de patogénesis tumoral, valoración diagnóstica, pronóstica y como diana terapeútica.
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López Calderón, Isabel
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Marina Losada, Pablo
2020-12-09T19:29:49Z
2020-12-09T19:29:49Z
2003-03-03
Marina Losada, P. (2003). Caracterización estructural y funcional de la aspartato quinasa de saccharomyces cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/103085
Durante la presente tesis se han puesto a punto sendos sistemas de purificaicón de las aspartato quinasa silvestre y la producida como una fusión.
El estudio de ambas ha permitido conocer que la estructura cuaternaria nativa es, en ambos casos, hexatiérica.
Del mismo modo se ha analizado la estructura cuaternaria de la aspartato quinasa producto del alelo mutante HOM3-R2. Esta también ha resultado ser hexamérica.
Se ha descrito la existencia de un cambio conformacional que la aspartato quinasa sufre en presencia de treonina y que está asociado a la inhibición por treonina. Este estudio, junto con un análisis detallado de los fenómenos de cambio conformacional e inhibición y del comportamiento de la aspartato quinasa producto del alelo mutante HOM3-R2, ha permitido desarrollar un modelo que explica el proceso de inhibición por treonina.
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116 p.
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http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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Caracterización estructural y funcional de la aspartato quinasa de saccharomyces cerevisiae
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Marina Losada, Pablo.pdf
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Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Hernández Piñero, Sara Belén
2014-11-27T11:45:44Z
2014-11-27T11:45:44Z
2013
Hernández Piñero, S.B. (2013). Adaptation to bile in salmonella enterica. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15157
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15157
Las bacterias pertenecientes al género Salmonella son patógenos Gramnegativos capaces de infectar una gran variedad de animales. En humanos, la infección por Salmonella suele comenzar con la ingestión de agua o alimentos contaminados, y puede dar lugar a
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Salmonella
Adaptation to bile in salmonella enterica
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139 p.
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Hernández Piñero, Sara Belén.pdf
Hernández Piñero, Sara Belén.pdf
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Jordano Barbudo, Pedro D.
Godoy López, José Antonio
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
García Pérez, Cristina
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2006-12-05
García Pérez, C. (2006). Patrones de dispersión de polen y semillas asistida por animales en una población de Prunus mahaleb (Rosaceae). (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/90858
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Patrones de dispersión de polen y semillas asistida por animales en una población de Prunus mahaleb (Rosaceae)
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Aguilera López, Andrés
Luna Varo, Rosa María
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Salas Armenteros, Irene
2018-06-07T13:29:38Z
2018-06-07T13:29:38Z
2017-09-13
Salas Armenteros, I. (2017). Nuevos genes humanos asociados a la biogénesis de mRNPs necesarios para la integridad del genoma. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/75847
La integridad del genoma es una condición necesaria para la transmisión fidedigna de la información genética. Numerosos procesos altamente regulados trabajan de forma coordinada para evitar o solucionar problemas que pueden comprometer la estabilidad del genoma. Su inestabilidad es una patología celular que se manifiesta generalmente en forma de mutaciones y reordenaciones cromosómicas y se encuentra asociada a la predisposición a cáncer y envejecimiento. El origen de la inestabilidad genética es variado y no sólo es consecuencia de la acción de agentes genotóxicos externos, sino resultado del propio metabolismo celular, estando ligada a procesos básicos como la replicación, transcripción y recombinación. En esta tesis nos hemos centrado en la transcripción y en el metabolismo del ARN mensajero (ARNm) como fuentes endógenas de inestabilidad genética. La transcripción puede suponer una amenaza para la integridad del genoma debido a que durante la misma se facilita la aparición de ADN de cadena sencilla, que es más susceptible a daños que la doble cadena. Paralelamente, la transcripción puede suponer un obstáculo para la replicación que puede derivar en un incremento de roturas en el ADN y recombinación, responsable de reordenaciones cromosómicas. Estos fenómenos se pueden agravar cuando además se forman unas estructuras denominadas bucles R (R loops), estructuras compuestas por un híbrido de ARN-ADN y la cadena sencilla de ADN desplazada. La formación de R loops se produce cuando el ARN naciente resultante de la transcripción, hibrida con la hebra molde de ADN, desplazando así a la hebra no transcrita que queda como cadena sencilla. Aunque los R loops pueden desempeñar papeles positivos, se ha demostrado que también pueden amenazar la integridad del genoma. Muchos factores implicados en las diferentes etapas del procesamiento del ARNm contribuyen a proteger el genoma de la formación de R loops. En esta tesis nos hemos centrado en factores con un papel en la biogénesis de las ribonucleoproteínas mensajeras (mRNPs), y en concreto en el complejo THO/TREX. Durante la transcripción, el ARNm necesita ser correctamente empaquetado en mRNPs, permitiendo así la elongación de la transcripción, la integridad y el procesamiento del ARNm y su transporte al citoplasma. Para ello, numerosas proteínas de unión al ARN (RBPs) se asocian con el ARN naciente, de forma que este queda empaquetado y protegido, reduciendo así la probabilidad de que el ARN hibride con el ADN molde y forme R loops. Uno de los factores claves en este proceso es THO/TREX, conservado de levaduras a humanos con un papel en el acoplamiento de la transcripción con la biogénesis y transporte de mRNPs. Los mutantes de este complejo acumulan R loops y muestran alta inestabilidad genética. Esto se explica en gran medida por el hecho de que en ausencia de este complejo la mRNP no se forma correctamente y por tanto el ARNm queda más desprotegido, facilitando así la formación de R loops e incrementando la inestabilidad genética. En esta tesis hemos querido profundizar sobre los mecanismos por los cuales la correcta biogénesis de mRNPs contribuye a la integridad del genoma. Para ello, hemos realizado un escrutinio para identificar nuevas proteínas que interaccionen con el complejo THO/TREX humano. Como resultado, hemos identificado dos nuevas interacciones. Hemos mostrado que la subunidad THOC1 del complejo THO/TREX humano, interacciona con el complejo histona desacetilasa Sin3A, y con MFAP1, un factor asociado al madurosoma (spliceosome).
THOC1 interacciona físicamente con las subunidades SAP130 y SIN3 del complejo Sin3A. El silenciamiento de las subunidades del complejo SAP130, SIN3, SAP30 y SUDS3 causa inestabilidad genética, determinada por el incremento de roturas en el ADN. Esta inestabilidad, al igual que sucede en ausencia de THO, está mediada por la formación de R loops, puesto que el incremento de roturas en el ADN en ausencia de subunidades del complejo Sin3A tales como SAP130 y SIN3 se suprime mediante la sobreexpressión de RNasa H, la cual degrada los híbridos de ARN-ADN. Hemos demostrado que la inhibición de la desacetilación de histonas mediante compuestos químicos conduce a una acumulación de R loops, y aún más importante, que la inhibición de la acetilación de histonas mediante compuestos químicos suprime el daño en el ADN y la formación de R loops causados por el silenciamiento de THOC1. En general, la acetilación de las histonas da lugar a una cromatina más abierta y una activación de la transcripción, mientras que la desacetilación de histonas se asocia con una cromatina más cerrada o compactada y a una represión de la transcripción. Por tanto, estos resultados permiten proponer un modelo en el que la desacetilacion de histonas sería necesaria para prevenir la formación de R loops tras el paso de la ARN polimerasa. THO podría interaccionar con Sin3A para contribuir a la desacetilación de histonas, con objeto de cerrar la cromatina transitoriamente y así prevenir que el ARN naciente hibride con el ADN molde. El silenciamiento de MFAP1, en cambio, provoca roturas en el ADN que no dependen de la formación de R loops. Los análisis globales de expresión génica y maduración de intrones (splicing) en células silenciadas para MFAP1 sugieren que el impacto de este factor en la estabilidad del genoma puede deberse principalmente a su papel en splicing. El hecho de que el silenciamiento de MFAP1 afecte en gran medida al splicing de genes implicados en la reparación del ADN, el ciclo celular y la organización y modificación de la cromatina entre otros, sugiere que el papel de MFAP1 en la estabilidad del genoma es indirecto; es decir, mediado por los genes cuyo splicing regula. El splicing de algunos de estos genes también presenta cambios en ausencia de THOC1. Dado que THO sí desempeña un papel directo en el mantenimiento de la estabilidad del genoma, estos cambios se podrían explicar como una consecuencia indirecta de la inestabilidad genética dependiente de transcripción y R loops que causa la ausencia de THOC1. No obstante, no se puede descartar que THOC1 también regule la integridad del genoma a través de su interacción con MFAP1 y su efecto en el splicing de algunos genes. Estos datos son particularmente relevantes al sugerir que no todas las proteínas de unión a ARN tienen un papel directo en estabilidad del genoma, pudiendo ser su efecto en muchos casos indirecto, consecuencia de su efecto en la regulación de la expresión de otros genes.
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Nuevos genes humanos asociados a la biogénesis de mRNPs necesarios para la integridad del genoma
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López Calderón, Isabel
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Farfán Espuny, María José
2014-11-27T11:45:47Z
2014-11-27T11:45:47Z
1997
Farfán Espuny, M.J. (1997). Ingeniería genética aplicada a la superproducción de treonina en Saccharomyces cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15175
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15175
El objetivo de esta Tesis ha sido estimar hasta qué punto es posible optimizar la producción de treonina por S. cerevisiae mediante la manipulación in vitro de genes de su ruta de biosíntesis. Se partía del conocimiento de que el primer paso, catalizado por la aspartato quinasa, producto del gen HOM3, es fundamental en la regulación de la misma, dado que se habían aislado mutantes desregulados en este gen que eran superproductores de treonina. En este trabajo se han caracterizado dos de estos alelos mutantes, HOM3-R2 y HOM3-R6.
El trabajo de esta Tesis se ha centrado en dos aspectos.
1) Amplificación de los genes de la ruta.
Con el objetivo de determinar la importancia de cada paso de la ruta de biosíntesis de treonina en la producción de este aminoácido, se ha estudiado el efecto que tiene sobre la misma la amplificación individual y conjunta de los genes correspondientes. En este estudio se han incluido los alelos HOM3-R mencionados, bien como objeto de amplificación o como presentes en el genomio de las cepas en las que se amplifican los otros genes.
2) Control de la superproducción de treonina.
Con el fin de tratar de restringir la acumulación de treonina a condiciones o periodos determinados, se ha colocado el alelo HOM3-R2 bajo el control de distintos promotores inducibles y se ha analizado la producción de treonina, en condiciones de represión e inducción, por cepas portadoras de las distintas construcciones.
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Treonina
Saccharomyces cerevisiae
Ingeniería genética aplicada a la superproducción de treonina en Saccharomyces cerevisiae
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https://ror.org/03yxnpp24
154 p.
ORIGINAL
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Aguilera López, Andrés
García Rondón, Ana
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Mérida Cerro, José Antonio
2020-01-09T13:10:50Z
2020-01-09T13:10:50Z
2019-10-23
Mérida Cerro, J.A. (2019). New factors involved in transcription-associated genome instability. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/91412
El mantenimiento de la integridad del DNA y la transmisión fiel de su información a la descendencia es una prioridad para los seres vivos. Al mismo tiempo, la molécula de DNA es el sustrato de numerosas reacciones vitales para la célula, como la replicación o la transcripción, las cuales pueden suponer una fuente de daño cuando se desregulan o entran en conflicto con otros procesos. Esto puede producir alteraciones genéticas que incluyen la pérdida de información, mutaciones y reordenaciones cromosómicas en un proceso conocido como inestabilidad genómica. La transcripción es uno de los procesos centrales en el metabolismo del DNA que puede generar inestabilidad genómica en determinadas circunstancias. La transcripción está acoplada al procesamiento del transcrito y desemboca en la producción de una ribonucleopartícula mensajera (mRNP) apta para ser exportada al citoplasma. Se ha demostrado que la ausencia de determinados factores de ensamblaje de la mRNP produce fallos en la elongación de la transcripción, generalmente asociados a la acumulación de híbridos de DNA:RNA y que pueden dar lugar a colisiones entre las maquinarias de transcripción y replicación, mutaciones y daño en el DNA. Estos híbridos de DNA:RNA se forman cuando el transcrito naciente hibrida con la hebra molde del DNA, dando lugar a un dúplex de DNA:RNA y a una hebra de cadena sencilla de DNA en una estructura conocida como bucle R (R-loop). Si bien estas estructuras se forman naturalmente, la acumulación de R-loops es una marca de inestabilidad genómica.
El objetivo de esta tesis es estudiar nuevos factores que puedan generar inestabilidad genómica asociada a híbridos de DNA:RNA mediante defectos en el ensamblaje de la mRNP, así como entender el efecto que tienen la acumulación de R-loops y otras fuentes de daño poco estudiadas, como las roturas de cadena sencilla (SSBs), sobre la transcripción y la propia RNA polimerasa II (RNAPII).
Recientemente se ha demostrado que no solo la ausencia de factores de ensamblaje de la mRNP puede generar inestabilidad genómica. Un exceso de la proteína Yra1, que participa en la formación y exportación de la mRNP, es capaz de producir inestabilidad genómica dependiente de R-loops. En un primer capítulo de esta tesis, y empleando Saccharomyces cerevisiae como organismo modelo, buscamos otros genes cuya sobreexpresión pudiera causar inestabilidad genómica asociada a híbridos de DNA:RNA. Para ello, realizamos un escrutinio de sobreexpresión en mutantes hpr1 que acumulan R-loops, identificando aquellos genes cuya sobreexpresión produjera una reducción en el crecimiento como indicativo de un aumento en la cantidad de híbridos de DNA:RNA. Mediante esta aproximación hemos identificado tres proteínas de unión al RNA cuyo exceso produce un aumento de daño en el DNA que es dependiente de R-loops: Dis3, la unidad catalítica esencial del exosoma; She2, implicada en el transporte al citoplasma de ciertos mRNAs; y Rie1, una proteína de unión al RNA de función desconocida.
Hemos mostrado que la sobrexpresión de DIS3 posiblemente produce su agregación y por tanto la reducción de los niveles de esta proteína disponibles para formar el exosoma, causando fenotipos similares a los de la pérdida de función de esta proteína: Aumento del daño en el DNA dependiente de híbrido y defectos en el procesamiento del RNA ribosómico. La sobreexpresión de DIS3 da lugar a un ligero aumento de híbridos a nivel global en el núcleo, como sucede en el mutante condicional de dis3, probablemente debido a que el exceso de Dis3 produce una desregulación de la transcripción que conlleva la expresión de RNA aberrantes, antisentido y no codificantes que no son degradados. Por otra parte, la sobreexpresión de SHE2 produce una acumulación de R-loops en genes que codifican para RNAs con estructuras en forma de tallo-lazo (stem-loop), posiblemente porque el exceso de She2 favorece la re-hibridación del transcrito con el DNA, o estabiliza los híbridos de DNA:RNA. Por último, hemos mostrado cómo la sobrexpresión de RIE1 provoca la entrada de su proteína, que es citoplasmática a niveles endógenos, en el núcleo. Aquí, Rie1 produce una fuerte acumulación de R-loops, posiblemente debido a la generación de defectos en el procesamiento de los ARNs de manera directa, por unión a RNA, o bien por mediación de otros factores.
En el segundo capítulo de la tesis, hemos diseñado una serie de sistemas moleculares que permiten controlar la expresión del gen LYS2 de la levadura al tiempo que inducimos la formación de R-loops o de cortes de cadena sencilla (SSBs) en dicho gen, permitiéndonos estudiar sus efectos sobre la transcripción. Hemos determinado que la formación de híbridos de DNA:RNA a niveles fisiológicos bloquean transitoriamente el avance de la RNAPII, produciendo una disminución en la tasa de elongación. Esta RNAPII bloqueada podría ser eliminada del DNA, ya que los niveles de transcrito disminuyen en presencia de R-loops y observamos una caída drástica de la cantidad de RNAPII durante cinéticas de elongación. Por otra parte, la inducción de SSBs en la cadena molde (pero no en la cadena no-molde) producen una acumulación de RNAPII corriente arriba del sitio dañado, generando un bloqueo que puede causar la eliminación de la RNAPII del DNA, como sugiere la disminución de transcrito. Finalmente, empleando estos sistemas para inducir la formación de R-loops y SSBs, diseñamos unos sistemas genéticos que nos permiten medir recombinación entre cromosomas homólogos. Gracias a estos sistemas hemos observado que los R-loops son una fuente débil de daño en el DNA en comparación a los SSBs y nos permitirán determinar qué factores son necesarios para los procesos de reparación, transcripción o eliminación de la RNAPII bloqueada por a R-loops o SSBs.
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New factors involved in transcription-associated genome instability
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Reyes Rosa, José Carlos
García Domínguez, Mario
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Alfonso Pérez, Tatiana
2017-03-02T13:24:36Z
2017-03-02T13:24:36Z
2014-04-04
http://hdl.handle.net/11441/55143
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Como componente del complejo remodelador de la cromatina SWI/SNF, hSNF5 ha sido considerada una proteína de localización nuclear, cuya mutación da lugar al desarrollo de tumores rabdoides. Sin embargo, su localización citoplásmica transitoria tras infección por HIV-1 y la existencia de una secuencia de exporte nuclear en su secuencia llevó a plantearnos la posible existencia de una fracción citoplásmica en condiciones normales de crecimiento celular.
Para abordar este primer objetivo se llevaron a cabo fraccionamientos bioquímicos e inmunofluorescencias en diferentes líneas celulares, así como experimentos in vivo de pérdida de fluorescencia en el fotoblanqueado (FLIP). Los resultados obtenidos demostraron la existencia de una fracción citoplásmica de hSNF5 en células cultivadas en condiciones normales de crecimiento que presenta un continuo intercambio dinámico entre el núcleo y el citoplasma.
El segundo objetivo consistió en identificar proteínas que interaccionen con hSNF5 en el citoplasma, hecho que ayudaría a esclarecer su función en este compartimento celular. Mediante ensayos de doble híbrido y análisis por espectrometría de masas identificamos las interacciones entre hSNF5 y las proteínas de localización citoplásmica Cog2, Eif2b, Scmh1, CAD, MMS19, SLC25A5, RPS3, CNX, GRP78 y Dinamina. Las interacciones entre hSNF5 y CAD, CNX y Dinamina2 fueron verificadas mediante más de una aproximación experimental.
En esta tesis se ha investigado principalmente la interacción existente entre hSNF5 y Dinamina2, una GTPasa implicada en multitud de eventos celulares entre los que destaca la endocitosis. Esta interacción ha sido verificada mediante ensayos in vivo, llevados a cabo en levaduras (doble híbrido) y en líneas celulares en cultivo (coinmunoprecipitacion, colocalización, PLA), e in vitro (pull down). Los resultados obtenidos demuestran que la interacción existente entre hSNF5 y Dinamina2 es directa, ocurre en presencia de GTP y GDP, y tiene lugar en el citoplasma. Además, hSNF5 afecta in vitro negativamente a la actividad de la Dinamina2 ensamblada sin afectar a su ensamblaje.
El silenciamiento de hSNF5 pero no el de otros componentes del complejo SWI/SNF, como BRG1 o hBRM, desestabiliza Dinamina2 y afecta negativamente a procesos endocíticos dependientes de esta proteína, como son la endocitosis mediada por clatrina y la endocitosis de fase fluida.
En conclusión, la identificación de la interacción existente entre hSNF5 y Dinamina2 en el citoplasma ha permitido revelar la única función conocida de este supresor tumoral en este compartimento celular como modulador de la endocitosis. Su ausencia afecta negativamente a procesos endocíticos dependientes de Dinamina2, desestabilizándola y afectando a su actividad GTPasa. Además, el análisis de expresión génica en células humanas silenciadas para hSNF5 o Dinamina2 indica que una parte importante del fenotipo de transcripcional en ausencia de hSNF5 puede deberse a la deficiente endocitosis más que a efectos transcripcionales directos provocados por la carencia de esta proteína en el núcleo. Todo ello abre nuevas perspectivas en comprender el papel de hSNF5 en tumorigénesis.
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Biología molecular
Biología celular
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Aguilera López, Andrés
Gaillard, Hélène
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
García Benítez, Francisco
2018-07-16T10:36:50Z
2018-07-16T10:36:50Z
2018-07-06
García Benítez, F. (2018). Inestabilidad genética asociada a R-loops.. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/77283
La inestabilidad genómica es una patología celular, la cual se produce cuando una célula acumula variaciones genéticas que alteran su genoma. La acción de agentes genotóxicos externos, así como el propio metabolismo celular dan lugar a daños en el ADN. Esto daños pueden producir alteraciones genéticas que pueden abarcar desde mutaciones puntuales a reordenaciones cromosómicas. La inestabilidad genómica se asocia con el envejecimiento, la tumorigénesis y múltiples enfermedades genéticas.
Numerosos procesos celulares, como la transcripción o la replicación, actúan sobre el ADN, siendo necesaria la coordinación de los mismos para evitar y/o solucionar aquellos problemas que pueden comprometer la estabilidad del genoma. Durante la transcripción, la acumulación de superenrollamientos negativos detrás de la polimerasa de ARN, facilitan el desenrollamiento de la hélice del ADN. Esta apertura transitoria del ADN favorece que el ARN naciente rehibride con la cadena molde de ADN para formar un híbrido de ADN:ARN, dando lugar a una estructura llamada bucle R (R loop). La formación de R loops conlleva que la cadena de ADN no transcrita sea desplazada quedando como en forma de cadena sencilla. Los R loops se
producen de forma natural como un intermediario en procesos específicos que incluyen la transcripción y la replicación del ADN mitocondrial o el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas en los linfocitos B. Sin embargo, la acumulación de estas estructuras es una fuente de inestabilidad genómica asociada a la transcripción, como se ha observado en bacterias, levaduras y células de mamífero. De hecho los R loops constituyen un obstáculo para el avance de la horquilla de replicación del ADN. Igualmente, la transcripción puede constituir un obstáculo para la progresión de la horquilla de replicación. Estos conflictos entre la transcripción y la replicación pueden
desencadenar un incremento de las roturas de doble cadena como fuente de inestabilidad genómica, que pueden ser agravados por los R loops.
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eng
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Inestabilidad genética asociada a R-loops.
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Francisco García Benítez Tesis Doctoral versión CORTADA.pdf
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Corrochano Peláez, Luis María
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Gil Sánchez, María del Mar
2017-08-22T09:48:09Z
2017-08-22T09:48:09Z
2017-07-14
Gil Sánchez, M.d.M. (2017). Regulación por la luz de la localización y estabilidad de la proteina VE-1 durante el desarrollo de Neurospora crassa. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/63961
Neurospora crassa es un hongo ascomiceto utilizado como modelo para el estudio de la fotobiología. La luz se percibe a través del complejo White Collar (WCC), un complejo dependiente de la luz que actúa como factor de transcripción regulando la expresión de genes. El genoma de N. crassa también contiene genes para fotorreceptores secundarios: dos genes de fitocromos (phy-1 y phy-2), uno de criptocromo (cry-1) y uno de opsina (nop-1). Además, el genoma de Neurospora contiene un homólogo del gen veA de Aspergillus nidulans, denominado ve-1. Las mutaciones de veA en A. nidulans producen una conidiación constitutiva que es independiente de la luz, y la proteína VeA forma un complejo con fotorreceptores de luz azul y roja. El mutante Δve-1 de N. crassa tiene defectos en el crecimiento de las hifas aéreas, en la producción de conidios y en la producción de carotenos. En esta Tesis Doctoral se ha estudiado el papel de la proteína VE-1 durante las distintas etapas del desarrollo asexual. VE-1 es una proteína de 554 aminoácidos que presenta un dominio Velvet muy conservado en hongos, un dominio PEST de regulación de la estabilidad de proteínas y un dominio de señalización nuclear (NLS). Hemos caracterizado la expresión de ve-1 y la acumulación de VE-1 tras la iluminación y durante el desarrollo asexual. Se observó un pequeño aumento en la acumulación de ARNm de ve-1 después de la exposición a la luz en el micelio vegetativo, pero que no observamos cambios significativos en la acumulación de VE-1. La deleción de ve-1 da lugar a la disminución de la acumulación de ARNm de varios genes fotoinducibles como wc-1, vvd, frq y los genes de la carotenogénesis al-1, al-2, al-3 y cao-2. También hemos investigado la localización celular de VE-1 bajo diferentes condiciones de luz y durante la conidiación, y hemos observado que VE-1 está preferentemente localizado en el núcleo en todas las condiciones, pero que también se detecta en el citoplasma. Durante el desarrollo asexual únicamente hay acumulación de VE-1 en micelio aéreo cultivado en luz y no se detecta en oscuridad. Además, en el mutante Δwc-1 no se detecta VE-1 ni en luz ni en oscuridad lo que nos indica que la acumulación de VE-1 durante la conidiación depende de la luz. Al investigar la acumulación de ARNm de ve-1 en las mismas condiciones de conidiación hemos observado que no se corresponde con la acumulación de proteínas, ya que se detecta ARNm de ve-1 en micelio aéreo tanto en luz como en oscuridad. Esta diferencia podría deberse a modificaciones postranscripcionales, por lo que hemos estudiado la degradación de VE-1 a través de laruta ubiquitina/proteasoma. Nuestros resultados en los experimentos de adición de CHX, una droga que inhibe la síntesis de proteínas, indican que la estabilidad de VE-1 depende de la luz. Para identificar el mecanismo que participa en la degradación hemos estudiado la estabilidad de VE-1 en mutantes del signalosoma (complejo regulador de la ligasa de ubiquitina) y en el mutante en FWD-1 (adaptador del sustrato a la ligasa de ubiquitina). Hemos observado que en estos mutantes aumenta la estabilidad de VE-1 tras la adición de CHX, lo que sugiere que VE-1 interacciona con FWD-1 para su etiquetado con ubiquitina y su degradación en el proteasoma . La regulación por la luz de la degradación de VE-1 a través de la ruta del proteasoma y de las interacciones con FWD-1 podría ser clave en la regulación del desarrollo de los conidios en N. crassa. Los resultados obtenidos durante la realización de esta Tesis Doctoral han permitido avanzar en el conocimiento del papel de la proteína VE-1 en Neurospora crassa durante el desarrollo vegetativo y la conidiación.
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Regulación por la luz de la localización y estabilidad de la proteina VE-1 durante el desarrollo de Neurospora crassa
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Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Camacho Fernández, Eva María
2014-11-27T11:45:48Z
2014-11-27T11:45:48Z
2004
Camacho Fernández, E.M. (2004). Regulación de la transferencia conjugativa del plásmido de virulencia de Salmonella enterica por Lrp y metilación Dam. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Plásmidos
Regulación de la transferencia conjugativa del plásmido de virulencia de Salmonella enterica por Lrp y metilación Dam
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Cerdá Olmedo, Enrique
Ávalos Cordero, Francisco Javier
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Sánchez Fernández, Rocío
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1993-03
Sánchez Fernández, R. (1993). Transformación y biosíntesis de Giberelinas en Gibberella Fujikuroi. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Transformación y biosíntesis de Giberelinas en Gibberella Fujikuroi
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Aguilera López, Andrés
Gómez González, Belén
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Ortega Moreno, Pedro
2021-09-30T07:20:15Z
2021-09-30T07:20:15Z
2021-06-02
Ortega Moreno, P. (2021). Influence of chromatin factors and DNA-RNA hybrids in the repair of replication-born DSBs. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/126364
La información genética debe estar almacenada de manera segura en la molécula de ADN. Sin embargo, el ADN está continuamente expuesto a daños que alteran su estructura y secuencia dando lugar al proceso conocido cómo inestabilidad genómica. La inestabilidad genómica se manifiesta de muchas formas entre las cuales se encuentran las mutaciones, inserciones, deleciones, variaciones en el número de cromosomas, reordenamientos cromosómicos, hiper-recombinación y pérdida de heterocigosidad. El ADN puede presentar muchos tipos de lesiones que dan lugar a inestabilidad genómica tales como sitios abásicos, entrecruzamiento entre cadenas del ADN, aductos del ADN y cortes en el ADN. Mientras la lesión más común en el ADN son los cortes o roturas de cadena sencilla, las roturas de cadena doble son menos frecuentes, pero extremadamente tóxicas para la célula. Aunque la inestabilidad genómica está asociada con el envejecimiento prematuro, el cáncer y diversas patologías neurológicas, también es fuente de diversidad genética y molecular y actúa como el motor de la evolución (Aguilera and García-Muse, 2013; Tubbs and Nussenzweig, 2017).
La información genética debe ser replicada de manera correcta en cada división celular dando lugar a dos cromátidas hermanas idénticas. Fallos durante la replicación del ADN pueden dar lugar a inestabilidad genética. De hecho, la mayoría de mutaciones presentes en las células cancerígenas están asociadas a errores durante la replicación. Durante su avance la horquilla de replicación puede encontrar numerosos obstáculos que comprometen su integridad y pueden dar lugar a diferentes tipos de daños en el ADN incluyendo las roturas asociadas a la replicación (Gaillard et al., 2015). Estas roturas son reparadas preferentemente usando como molde la cromátida hermana gracias a la presencia de anillos de cohesina, unos complejos proteicos que abrazan ambas cromátidas permitiendo que se mantengan próximas físicamente (Cortés-Ledesma and Aguilera, 2006; González-Barrera et al., 2003; Johnson and Jasin, 2000; Kadyk and Hartwell, 1992). Los fallos en la recombinación entre cromátidas hermanas pueden resultar en recombinación con otras secuencias homólogas y dar lugar a inestabilidad genética (Cortez, 2019).
La reparación de roturas de ADN asociadas a la replicación ocurre en distintos contextos de cromatina y transcripción. Algunos trabajos sugieren una conexión
entre diferentes factores de la cromatina y la reparación de roturas asociadas a la replicación (Juhász et al., 2018; Muñoz-Galván et al., 2013a; Nakamura et al., 2019) y otros proponen que el estado de transcripción de la secuencia de ADN donde se produce una rotura influye en su forma de repararse (Aymard et al., 2014; Kim et al., 2007; Wei et al., 2015). Por otro lado, se ha observado que el ARN generado durante la transcripción puede hibridar de manera transitoria con el ADN molde formando híbridos de ADN-ARN en los sitios de rotura (Li et al., 2016; Ohle et al., 2016; Roy et al., 2010). En esta tesis, por tanto, nos propusimos estudiar el papel de los factores de la cromatina y los híbridos de ADN-ARN en la reparación de cortes asociados a la replicación en Saccharomyces cerevisiae.
Para estudiar si la cromatina influye en la reparación de roturas asociadas a la replicación del ADN hemos analizado la eficiencia del proceso de recombinación entre cromátidas hermanas en una selección de mutantes de remodeladores de cromatina y modificadores de histonas. Hemos identificado dos complejos de desacetilasas de histonas, Rpd3L y Hda1 con un papel claro en la recombinación entre cromátidas hermanas. Para entender su mecanismo de acción hemos analizado dobles mutantes de cada uno de los genes junto con otros genes involucrados en este tipo de recombinación. Hay epistasia de rpd3 con una mutación en SCC1, el gen que codifica una de las subunidades de la cohesina, lo que sugiere que ambos genes participan en la misma ruta. Estos resultados concuerdan con la demostración de un defecto en la cohesión de las cromátidas hermanas en ausencia de Rpd3 o Hda1. Para explicar los resultados planteamos un modelo en el cual las desacetilasas de histonas Rpd3L y Hda1 facilitan la reparación de roturas de doble cadena asociadas a replicación promoviendo la cohesión entre las cromátidas hermanas.
Para estudiar el papel de los híbridos de ADN-ARN en la reparación de roturas de ADN hemos analizado la capacidad de las células propagar un plásmido cortado (lineal). En condiciones de alta transcripción dichos plásmidos cortados se pierden a alta frecuencia en mutantes que acumulaban híbridos de ADN-ARN. Al analizar con detalle la eficiencia de reparación de estas roturas hemos observado que niveles elevados de híbridos de ADN-ARN interfieren con la reparación por recombinación independientemente de que la rotura se origina
asociada al proceso de la replicación o directamente por acción endonucleolítica. Los datos apoyan un modelo en el cual los híbridos de ADN-ARN se acumulan en las roturas de doble cadena de ADN comprometiendo su reparación por recombinación e incrementado así la inestabilidad del genoma.
Para la realización de ambos objetivos, durante esta tesis hemos desarrollado y validado una serie de sistemas de recombinación basados en la inducción de cortes en el ADN con la endonucleasa HO y con una versión mutada de la recombinasa “flipasa” (flp-H305L, FLPm). Esta última permite dirigir el corte de cadena sencilla a la cadena líder o rezagada con respecto a la replicación y a la transcrita o no transcrita, según el caso, responsable de la rotura de doble cadena asociada a replicación.
En su conjunto, los resultados de esta tesis nos permiten concluir que la reparación de roturas de ADN asociadas a replicación se ve afectada tanto por el contexto cromatínico como el estado de transcripción del ADN en el que ocurre la rotura. En particular, hemos identificado un nuevo papel de las desacetilasas de histona Rpd3 y Hda1 en reparación por recombinación entre cromátidas hermanas que está mediado por su efecto en la cohesión entre las mismas y demostramos que los híbridos de ADN-ARN tienen un impacto negativo en la eficiencia de reparación de DSBs
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166 p.
eng
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Influence of chromatin factors and DNA-RNA hybrids in the repair of replication-born DSBs
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ORTEGA MORENO, Pedro Tesis.pdf
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Pérez Rodríguez, Luis
Benítez Fernández, Concepción Tahía
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Martínez Rodríguez, Paula
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2018-04-12T06:38:25Z
1995
Martínez Rodríguez, Paula (1995). Evolución y caracterización de las poblaciones de levaduras responsables de la crianza biológica del vino de Jérez (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
9788469319376
https://hdl.handle.net/11441/72492
La crianza biológica del vino de la zona de Jerez constituye una etapa fundamental en su singular elaboración. La evolución que registra el vino durante esta fase es muy marcada, llevando implícitas modificaciones muy notables en su constitución, y siendo
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Levaduras (Botánica)
Vinos y vinificación
Evolución y caracterización de las poblaciones de levaduras responsables de la crianza biológica del vino de Jérez
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Carballo Codón, Antonio
Benítez Fernández, Concepción Tahía
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Fierro Risco, Jesús
2018-04-13T09:32:43Z
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2011
Fierro Risco, Jesús (2011). Mejora genética de levaduras implicadas en la elaboración de vinos tipo Fino (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/72746
Los objetivos de este trabajo han sido: 1. La mejora de las propiedades organolépticas en los vinos sometidos a crianza biológica mediante la obtención de cepas fermentativas superproductoras de L-fenilalanina y/o que sobreexpresan los genes ATF1 y ATF2.
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Vinos y vinificación
Mejora genética de levaduras implicadas en la elaboración de vinos tipo Fino
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García Rondón, Ana
Aguilera López, Andrés
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
García Pichardo, Desiré
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2017-10-05T10:32:37Z
2017-09-08
García Pichardo, D. (2017). Papel de la cromatina en la formación de R-loops. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/65034
La inestabilidad genómica es una patología celular asociada a múltiples enfermedades genéticas, incluido el cáncer (Aguilera & García-Muse, 2013). Fallos en procesos metabólicos que ocurren en el ADN, tales como la replicación o la reparación de daños, son una fuente de inestabilidad. Otra fuente importante de inestabilidad es la transcripción, ya sea porque impida la progresión de la maquinaria de replicación o porque genere estructuras nocivas como los bucles R (R-loops) (Santos-Pereira & Aguilera, 2015). Éstos están constituidos por un híbrido de ARN-ADN y la cadena sencilla de ADN desplazada, y se forman generalmente durante la transcripción por hibridación de la cadena de ARN naciente con la cadena molde de ADN. Aunque estas estructuras son intermediarios naturales de diversos procesos biológicos, su acumulación puede ser una fuente importante de inestabilidad genómica (Santos-Pereira & Aguilera, 2015). La relevancia biológica de los fenotipos de inestabilidad genética que presentan las células que acumulan R-loops nos hace plantearnos en esta tesis el estudio de los mecanismos o elementos celulares que están implicados en la formación de dichas estructuras.
El ADN no está desnudo dentro de las células sino asociado a histonas y otras proteínas estructurales, formando la cromatina. La cromatina puede constituir una barrera para los procesos que ocurren en el ADN, por ello la célula ha desarrollado distintos mecanismos para solventar estas situaciones. Las modificaciones postraduccionales de las histonas favorecen el reclutamiento de remodeladores de la cromatina y chaperonas de histonas, facilitando el acceso al ADN (Tessarz & Kouzarides, 2014). Por lo tanto, cabe la posibilidad de que la cromatina sea un factor regulador de la formación de R-loops, controlando la accesibilidad del ARN al ADN. El objetivo principal de este trabajo es dilucidar si la cromatina tiene algún papel en la formación de R-loops y la inestabilidad genómica asociada, y si así fuera, explorarlo.
En esta tesis hemos escrutado una colección de mutantes puntuales no esenciales de las histonas H3 y H4 en el organismo modelo Saccharomyces cerevisiae, para identificar mutaciones que alteran la formación de R-loops. Hemos identificado mutantes de ambas histonas que aumentan la inestabilidad de forma dependiente de AID y sensible a RNasa H, siendo el AID una enzima que actúa en la cadena sencilla desplazada del R-loop deaminando las citosinas y cuya acción incrementa la recombinación en levaduras con altos niveles de R-loops (Gómez-González & Aguilera, 2007). El análisis genético y molecular de estos mutantes confirma la acumulación de R-loops en los mismos, poniendo de manifiesto que la estructura de la cromatina ejerce un papel en prevención de la formación de híbridos de ARN-ADN. Los mutantes identificados no presentan defectos ni en replicación ni en transcripción, a diferencia de otros mutantes que acumulan R-loops, tales como hpr1Δ, rnh1Δ, sen1-1, etc (Huertas & Aguilera, 2003; Mischo et al., 2011). Por lo tanto, en esta tesis se describe por primera vez que los R-loops por sí mismos no suponen una amenaza para la integridad del genoma, ya que los mutantes de histonas identificados acumulan R-loops y no presentan fenotipos de inestabilidad. A nivel molecular observamos que los mutantes de histonas no acumulan histona H3 fosforilada en la serina 10 de la histona H3, una marca de cromatina condensanda, al contrario de los mutantes que acumulan R-loops y presentan inestabilidad genómica, tales como hpr1Δ o sen1-1 (Castellano-Pozo et al., 2013; Mischo et al., 2011). De hecho, los altos niveles de histona H3 fosforilada en la serina 10 y los fenotipos de inestabilidad presentes en los mutantes hpr1Δ o sen1-1 son suprimidos por las mutaciones de histonas seleccionadas, que impiden dicho incremento en fosforilación. Los datos sugieren que esta modificación postraduccional es necesaria para que el R-loop sea una fuente de roturas del ADN y, por tanto, de inestabilidad.
En conclusión, los resultados obtenidos en esta tesis nos llevan a proponer que para que los R-loops causen inestabilidad genómica se requiere un paso adicional en el que el R-loop induciría cambios en la cromatina, tales como la fosforilación de la serina 10 de la histona H3. Esta tesis, por tanto, sugiere una explicación para la diferencia entre los R-loops que se consideran “buenos” y “malos”, y abre nuevas vías de investigación para comprender el papel de los R-loops y las modificaciones de la cromatina en el origen de la inestabilidad genómica.
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Papel de la cromatina en la formación de R-loops
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Ávalos Cordero, Francisco Javier
Limón Mirón, María del Carmen
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Ruger Herreros, María Macarena
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2016-07-18
Ruger Herreros, M.M. (2016). Participación de la proteína cars en la regulación de la carotenogénesis y el estrés en fusarium fujikuroi. (Tesis doctoral inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Participación de la proteína cars en la regulación de la carotenogénesis y el estrés en fusarium fujikuroi
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Cruz Díaz, Jesús de la
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Babiano González, Reyes
2017-04-28T07:24:49Z
2017-04-28T07:24:49Z
2013-07-12
Babiano González, R. (2013). Estudio funcional de proteínas ribosómicas durante la biogénesis de ribosomas en saccharomyces cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/58857
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En el Capítulo I de esta tesis se muestran los resultados de la caracterización funcional de la proteína ribosómica L35, componente esencial de la subunidad grande del ribosoma. Nuestros resultados indican que la ausencia de L35 en las células tiene como consecuencia un déficit en la producción de subunidades 60S. Tal y como se demuestra por los experimentos de pulso-caza y de hibridación Northern, este déficit se debe a una fuerte inhibición en el procesamiento del pre-rRNA 27SB, dando lugar a niveles muy reducidos de los pre-rRNAs 7S y 25.5S y, en último término, de los rRNAS maduros 5.8S y 25S respectivamente. Además, se observa un claro retraso en el procesamiento temprano en los sitios A0, A1 y A2, que tiene como última consecuencia una reducción en los niveles del rRNA 18S y la aparición del precursor aberrante 23S. Estos resultados están en consonancia con estudios sistemáticos previos (1), donde L35 aparece en el grupo de las proteínas ribosómicas que intervienen en pasos intermedios del procesamiento de los pre-rRNAs. Nuestros resultados demuestran también que la proteína ribosómica L35 se asocia de forma estable a las partículas pre-60S tempranas y que su presencia es necesaria para el transporte óptimo de las partículas pre-60S del núcleo hacia el citoplasma. En el Capítulo II se presentan los resultados de la caracterización funcional de la proteína ribosómica L26, otro componente estructural de la subunidad grande del ribosoma. Estos resultados nos han permitido demostrar la no esencialidad de L26 en el crecimiento celular, durante el proceso de biogénesis de ribosomas y en la función ribosómica. Si bien, a través de los experimentos de pulso-caza se puede observar un ligero retraso en el procesamiento del pre-rRNA 27SB en ausencia de L26. Nuestros resultados demuestran también que la proteína ribosómica L26 se ensambla establemente en partículas pre-60S tempranas y su presencia es necesaria para un transporte eficiente de las partículas pre-60S desde el núcleo hacia el citoplasma. Globalmente, estos resultados establecen claras diferencias en la ruta de ensamblaje de la subunidad grande entre eucariotas y procariotas (3). Finalmente, en el Capítulo III se muestra el estudio de la dinámica de asociación y disociación de las partículas pre-60S del factor de actuación en trans Rlp7 y su relación con el ensamblaje de la proteína ribosómica L7. Rlp7 pertenece al grupo de factores de actuación en trans que se asemejan a proteínas ribosómicas, compartiendo un 40% de homología en sus secuencias. Se ha propuesto que el lugar de unión de estos factores a las partículas pre-ribosómicas es el mismo que ocupan las proteínas ribosómicas correspondientes en la partícula ribosómica madura (4, 5). Nuestros resultados confirman que Rlp7 se incorpora a partículas pre-ribosómicas 90S tempranas que contienen el pre-rRNA 35S y se libera de las partículas pre-ribosómicas tras el procesamiento del ITS2, en algún punto previo al procesamiento del extremo 3¿ del pre-rRNA 7S. Por su parte, la proteína ribosómica L7 se ensambla en el núcleo de forma estable a partículas pre-60S tempranas que contienen el pre-rRNA 27SA2. Ambas proteínas presentan dominios de unión a RNA en su secuencia. Nuestros resultados de CRAC revelan los lugares de unión de estas proteínas en el (pre-)rRNA. Rlp7 presenta tres lugares de unión al pre-rRNA en la zona del ITS2. La proteína ribosómica L7 no comparte ninguno de estos sitios de unión, mapeando exclusivamente en regiones del rRNA 25S. Nuestros experimentos de inmunoprecipitación de partículas (pre-)ribosómicas que contienen la proteína ribosómica L7 indican que Rlp7 está presente en estas partículas. A través de los experimentos de inmunoprecipitación de partículas pre-ribosómicas que contienen Rlp7, combinados con la técnica SILAC, se confirma la presencia de L7 en dichas partículas. Estos últimos resultados demuestran que ambas proteínas pueden coexistir en las mismas partículas pre-ribosómicas. En conjunto, estos resultados demuestran que el lugar de unión de Rlp7 a las partículas pre-60S no es el mismo que el de la proteína ribosómica L7 en las partículas 60S maduras y que no existe ninguna interdependencia entre estas proteínas durante el proceso de ensamblaje.
Premio Extraordinario de Doctorado US
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Genética molecular de levaduras
Estudio funcional de proteínas ribosómicas durante la biogénesis de ribosomas en saccharomyces cerevisiae
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Chávez de Diego, Sebastián
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Vanti, Manuela
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2006-04
Vanti, M. (2006). Análisis genético y molecular de la regulación transcripcional del HIV-1 en Saccharomyces cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
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Análisis genético y molecular de la regulación transcripcional del HIV-1 en Saccharomyces cerevisiae
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Aguilera López, Andrés
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Cortés Ledesma, Felipe
2014-11-27T11:45:48Z
2014-11-27T11:45:48Z
2006-07-21
Cortés Ledesma, F. (2006). Reparación postreplicativa de cortes de doble cadena en Saccharomyces Cerevisiae. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/15190
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/15190
Entendemos como corte de doble cadena (doublé-strand break, DSB) toda interrupción en la continuidad de una molécula de ADN que afecte simultáneamente a las dos cadenas que la componen. A pesar de que DSBs programados son necesarios para ciertos procesos celulares, tales como la meiosis (Keeney, 2001), la generación de variabilidad en inmunoglobulinas (Lieber et al., 2004) y el cambio de sexo en levaduras (Haber, 1998b), en general los DSBs constituyen una grave lesión en el ADN. Por lo tanto deben ser reparados correctamente para asegurar la supervivencia de la célula (Resnick and Martin, 1976) y evitar a inestabilidad genética (Chen and Kolodner, 1999; Richardson and Jasin, 2000), un fenómeno que está asociado con la mayoría de los procesos tumorales y algunas enfermedades genéticas (Lengauer et al., 1998). Por consiguiente, el estudio de la reparación de DSBs es fundamental para entender los elementos que aseguran el mantenimiento de la estabilidad del genoma. En células eucariotas existen dos mecanismos fundamentales de reparación de DSBs, la unión de extremos no homólogos (non-homologous end-joining, NHEJ9 y la recombinaciónm homóloga (RH). NHEJ consiste simplemente en la ligación de los extremos de un DSB. En cambio, RH repara un DSB usando como molde una secuencia de ADN homóloga, dando como resultado una transferencia de información genética hacia la molécula que ha sufrido el DSB (conversión genética, CG), que puede estar o no asociado a un intercambio recíproco (cross-over, CO) entre las dos moléculas de ADN. Por lo tanto, el producto de RH depende en gran parte de la naturaleza de la molécula donadora, que puede ser la cromátida hermana (sister-chromatid recombination, SCR), el cromosoma homólogo (recombinación alélica) o secuencias homólogas localizadas en otra parte del genoma (recombinación ectópica).
Nos planteamos como objetivo central de esta Tesis Doctoral el estudio de la SCR como principal mecanismo de reparación postrplicativa. Para ello desarrollamos los siguientes objetivos concretos.
1. Obtener un sistema que nos permita tanto inducir DSBs específicamente durante replicación, como estudiar su posterior reparación por SCR. Decidimos caracterizar en detalle el sistema pRS316-TINV, previamente desarrollado en este laboratorio, que permite la inducción y el análisis molecular de SCE (González-Barrera et al., 2003):
A. En cuanto a la formación de DSBs.
B. En cuanto a los mecanismos de reparación.
2. Determinar la contribución de RH y NHEJ a la reparación de DSBs replicativos.
3. Determinar los requerimientos genéticos de la reparación de DSBs replicativos, tanto por SCE como por otros posibles mecanismos de RH.
4. Analizar el papel del complejo MRX en SCR. Nos planteamos determinar si MRX actúa específicamente en SCR, lo que estaría de acuerdo con un papel estructural del complejo uniendo la molécula rota a su cromátida hermana; o por el contrario desempeña una función general en RH. Para eso decidimos:
A. Analizar SCE en comparación con otros mecanismos de RH en mutantes nulos de MRX.
B. Analizar el papel de la actividad nucleasa de MRX en SCE, así como su relación con Exo1.
5. Determinar otras funciones que actúen específicamente en SCR. Para esto analizamos el papel en SCE, en comparación con otros mecanismos de RH, de:
A. Cohesinas.
B. Complejo Smc5-Smc6.
Por últimos decidimos analizar otro aspecto intrigante de la RH, como es el hecho de que ocurra recombinación en fondo rad51?, y por lo tanto en ausencia de intercambio de cadena. Para esto caracterizamos nivel genético y bioquímico un mutante puntual rad52-L89F, que se había aislado previamente en nuestro laboratorio como afectado específicamente en RH independiente de Rad51.
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http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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Recombinación genética
ADN Recombinante
Saccharomyces cerevisiae Académicas
Reparación postreplicativa de cortes de doble cadena en Saccharomyces Cerevisiae
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https://ror.org/03yxnpp24
163 p.
ORIGINAL
E_TD_339.pdf
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Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Flores González, Rafael
2020-01-22T18:47:15Z
2020-01-22T18:47:15Z
1997-05-01
Flores González, R. (1997). Fotorrecepción y desarrollo en Phycomyces. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/92147
application/pdf
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Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional
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Fotorrecepción y desarrollo en Phycomyces
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info:eu-repo/semantics/publishedVersion
https://ror.org/03yxnpp24
131 p.
ORIGINAL
Flores González, Rafael_Tesis.pdf
Flores González, Rafael_Tesis.pdf
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Benítez Fernández, Tahía
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Castrejón Márquez, Francisco
2020-03-19T15:45:06Z
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2000-08-03
https://hdl.handle.net/11441/94333
Los estudios encaminados a la mejora de los vinos de Jerez se han centrado fundamentalmente en la selección y mejora de la variedad de uva empleada, así como en un control fisico-quimico de la fermentación, y son pocos los estudios encaminados al conocimiento y mejora de la levadura, que es en definitiva el elemento encargado de la vinificación, tanto en la fermentación como en la crianza biológica de estos vinos.
Con respecto a la fase fermentativa, se ha obtenido vinos con mayores concentraciones de diversos alcoholes superiores importantes para las características aromáticas de los vinos, utilizando una nueva cepa de levadura superproductora de los aminoacids treonina e isoleucina. Por otro lado, se ha analizado la esporulación apomíctica de la nueva cepa fermentativa.
En relación a la fase de envejecimiento por crianza biológica, se han obtenido cepas mejoradas en cuanto a la resistencia a altas concentraciones de etanol y a la velocidad en la formación de velo de flor. Se ha realizado el análisis genético de una cepa vínica formadora de velo y se ha purificado una proteína con localización extracelular, a partir de la cual se han secuenciado tres péptidos internos con una similaridad de secuencia del 100% con la superóxido dismutasa de Saccharomyces cerevisiae(EC 1.15.1.1) codificada por el gen SOD1. La proteína purificada presenta a la vez actividad aglutinante sobre la cepa formadora de velo B16, por lo que podría estar implicada tanto en la protección frente a estrés oxidativo como en la formación de velo de flor.
application/pdf
142 p.
spa
Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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Mejora de cepas de saccharomyces cerevisiae utilizables en la elaboracion de vinos de Jerez
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
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Francisco Castrejón Márquez_Tesis.pdf
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11441/94333
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idUS - Universidad de Sevilla
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Cortés Ledesma, Felipe
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Serrano Benítez, Almudena
2020-01-03T12:18:39Z
2020-01-03T12:18:39Z
2019-11-08
Serrano Benítez, A. (2019). Regulation of blocked-DSB repair by DNA-PKcs and ATM kinases. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/91334
Dada la amenaza que suponen las roturas del ADN de doble cadena para la integridad del genoma, conocer los mecanismos moleculares implicados de su reparación es extremadamente relevante. En particular, las estructuras de los extremos que presentan las roturas de doble cadena definen su complejidad y son consideradas posibles determinantes de la elección de la ruta por las que van a ser reparadas y del resultado de dicha reparación. Sin embargo, esta cuestión no ha sido suficientemente esclarecida debido a la dificultad de inducir roturas homogéneas con extremos que presenten estructuras definidas. Gracias al reciente desarrollo de un método genético para inducir roturas con extremos homogéneos, hemos diseccionado las rutas requeridas para reparar las roturas de doble cadena inducidas por la Topoisomerasa 2 cuando los extremos se encuentran específicamente limpios o bloqueados en G0/G1. Para ello, hemos caracterizado la implicación de factores identificados en escrutinios genéticos realizados con la técnica CRISPR/Cas9 y otros candidatos relacionados con los factores previamente identificados. De esta manera, hemos identificado que existe una preferencia para reparar las roturas producidas por la Topoisomerasa 2 a través de la actividad de TDP2 en vez del procesamiento llevado a cabo por las nucleasas, que sólo son necesarias cuando los extremos están bloqueados de una forma irreversible. Esta jerarquía contribuye a asegurar la estabilidad del genoma y no se mantiene en ausencia de DNA-PKcs. También demostramos que la función de ATM en la reparación de las roturas bloqueadas está principalmente relacionada con la ruta nucleolítica, aunque también podría estar implicada en la protección de los extremos frente a un excesivo procesamiento. Además, demostramos que esta jerarquía que prioriza la actividad de TDP2 impide la transformación a células malignas y el desarrollo de cáncer.
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eng
Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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Regulation of blocked-DSB repair by DNA-PKcs and ATM kinases
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
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https://ror.org/03yxnpp24
182 p.
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Tesis Almudena Serrano Benitez.pdf
Tesis Almudena Serrano Benitez.pdf
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Serrano Benítez, Almudena_Licencia.pdf
Serrano Benítez, Almudena_Licencia.pdf
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https://idus.us.es/bitstream/11441/91334/3/Serrano%20Ben%c3%adtez%2c%20Almudena_Licencia.pdf
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11441/91334
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2024-02-13 21:15:53.566
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Huertas Sánchez, Pablo
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
López Saavedra, Ana
2018-06-14T13:00:31Z
2018-06-14T13:00:31Z
2017-06-06
López Saavedra, A. (2017). Identificación de nuevas proteínas que interaccionan con CtIP: Implicación de PRMT5 y CCAR2 en la resección del ADN. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/76224
DNA double-strand breaks (DSBs) represent the most cytotoxic DNA lesion
that can arise from either endogenous and exogenous genotoxic stresses. There
are two major and alternative pathways to repair DSBs: non-homologous endjoining
(NHEJ) and homologous recombination (HR). The choice between these
repair mechanisms is highly regulated in order to ensure an accurate repair and
maintenance of genomic stability. The best-known regulatory step is DNA end
resection, which leads to repair by HR whereas inhibits NHEJ. DNA end resection is
an evolutionary conserved process that consists in 5’-3’ degradation of each DNA
end, giving rise to 3’ ssDNA tails. CtIP is a key factor involved in initiation of end
resection in humans, acting as a hub that integrates several cellular and
environmental cues through different post-translational modifications and
protein-protein interactions.
Thus, in order to identify additional factors that regulate CtIP resection role,
we performed Tandem Affinity Purification assay using U2OS cells expressing a
double-tagged (GFP and FLAG) CtIP fusion. We isolated 10 new CtIP constitutive
binding proteins, most of them with an effect in DNA end resection, either by
stimulating it or hampering it. Among all these CtIP interactors, we focused on
PRMT5 and CCAR2 and show that they play opposite roles in regulating DNA end
resection. PRMT5 promotes initiation and stimulates processivity of DNA end
resection, and it is required for survival to DSB-inducing agents. Otherwise, CCAR2
acts as an antagonist of CtIP by impairing resection initiation and limiting the
extent of DNA that is resected, becoming an important regulator of the length of
resection tracts. Despite affecting DNA end resection in different ways, depletion of
either PRMT5 or CCAR2 disturbs the balance between NHEJ and HR for the repair
of DSBs, suggesting that both proteins are essentials for preserving genomic
integrity.
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eng
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Identificación de nuevas proteínas que interaccionan con CtIP: Implicación de PRMT5 y CCAR2 en la resección del ADN
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Sanz Nicolás, Pilar
Salas Ellacuriaga, Antonio
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
López-Soto, Manuel
2020-02-05T08:11:18Z
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2003
López-Soto, M. (2003). Patrones microgeográficos del adn mitocondrial en el sur de la península ibérica. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/92751
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Patrones microgeográficos del adn mitocondrial en el sur de la península ibérica
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Sánchez Romero, Diego
Gutiérrez Pozo, Gabriel
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Mejías Romero, Andrés
2016-03-30T10:36:25Z
2016-03-30T10:36:25Z
2016-02-12
http://hdl.handle.net/11441/39153
https://idus.us.es/xmlui/handle/11441/39153
Falta palabras claves
Las lipocalinas son generalmente proteínas de pequeño tamaño que son secretadas extracelularmente que aunque en un principio han sido clasificadas como proteínas típicamente transportadoras de pequeñas moléculas hidrófobas, la visión actual es que las lipocalinas cubren un abanico de funciones diverso y todavía no totalmente comprendido. Diversos miembros de esta familia son proteínas de gran interés. Por ejemplo la apolipoproteína D (ApoD) y la sintetasa de la prostaglandina D (Ptgds) son proteínas que se expresan principalmente en sistema nervioso, interviniendo en procesos claves. La expresión de las citadas lipocalinas, entre otras, se encuentra muy regulada en diferentes tejidos o condiciones fisiológicas. Así por ejemplo ApoD es sobreexpresada en ciertos tipos de cáncer y subexpresada en otros, encontrándose además sobreexpresada en Alzheimer. Estos hechos hacen necesario conocer como es llevada a cabo la regulación de la expresión génica de esta lipocalina, así como de otros miembros de interés de la familia. Aunque algunos aspectos del control de la transcripción de algunas lipocalinas son conocidos, los conocimientos sobre su regulación postranscripcional son muy escasos. Debido a que esta regulación es ejercida principalmente por las UTRs 5´y 3´ es del máximo interés conocer como son estas regiones y dilucidar cual es el papel regulador que ejercen en la expresión génica de esta familia. Este ha sido el propósito de la presente tesis cuyos resultados han aportado algo de luz sobre estos mecanismos de regulación. Se ha encontrado que ciertas lipocalinas, las más ancestrales, hacen uso de UTRs 5´alternativas, mientras que las evolutivamente más recientes no. Así mismo la organización genómica y los mecanismos que controlan la producción de estas alternativas son de cierta complejidad y muestran signos de estar finamente regulados. Respecto a las regiones UTRs 3´ también se ha encontrado, principalmente en las lipocalinas ancestrales, que existe cierta variabilidad, encontrándose formas cortas y largas. Siendo en este caso más fácilmente explicable el origen de esta diversidad mediante señales de poliadenilación-corte alternativo. Los experimentos realizados con la lipocalina ApoD han demostrado la realidad biológica de los transcritos alternativos seleccionados en las bases de datos, portadores de diferentes UTRs 5´. Los resultados ponen de manifiesto además que hay diferencias en la expresión de las formas alternativas en diferentes tejidos e incluso en diferentes condiciones fisiológicas. Por lo que es de esperar que las distintas UTRs 5´alternativas ejerzan diferentes tipos de regulación postranscripcional. Los estudios evolutivos realizados ponen de manifiesto que, en las lipocalinas más ancestrales, parte de la arquitectura genómica de la región UTR 5´ se ha conservado en los mamíferos, mientras que en parte se ha producido cierta divergencia entre los diferentes linajes de mamíferos, seguramente como resultado de las diferentes necesidades fisiológicas de cada uno de ellos . En las lipocalinas más recientes no se han encontrado indicios de conservación en las respectivas regiones UTR 5´. Para las regiones UTRs 3´se han encontrado resultados semejantes. Los análisis predictivos realizados sobre las UTRs 5´y 3´ han permitido identificar en dichas regiones potenciales elementos que pueden afectar a la eficiencia de la traducción o de la estabilidad del ARNm. En las lipocalinas más ancestrales estos elementos son abundantes, muestran diversidad en las formas alternativas y cierto grado de conservación en lo mamíferos, demostrando que la regulación postranscripcional en estas lipocalinas es importante. Sin embargo los resultados obtenidos sugieren que las lipocalinas más recientes sufren una regulación postranscripcional escasa. Las predicciones en estas últimas sugieren que sus transcritos son traducidos por lo general de forma eficiente.
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Caracterización de las UTR 5' y 3' de las lipocalinas de mamíferos: estudios predictivos sobre su papel en la regulación post-transcripcional
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Prado Velasco, José Félix
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Yáñez Vilches, Aurora
2022-07-13T11:34:28Z
2022-07-13T11:34:28Z
2022-05-24
Yáñez Vilches, A. (2022). Descripción y caracterización de la interacción física entre los complejos MCM y RNR en respuesta a daños en el ADN. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/135313
El complejo MCM junto con el factor Cdc45 y el complejo GINS forman la helicasa replicativa en eucariotas, cuya actividad es esencial para la viabilidad de la célula y una diana clave en la regulación de la replicación. Además de su papel en la apertura del ADN, MCM tiene otras funciones que no están relacionadas con su actividad helicasa, pero que son importantes para la correcta transmisión de la información genética durante la replicación, como son la actividad chaperona en el ensamblaje de histonas parentales asociado a la replicación o el establecimiento de cohesión entre las cromátidas hermanas. Además, el complejo MCM participa en la respuesta a daños en el ADN a través del checkpoint y otros mecanismos menos estudiados. En concreto, la interacción de MCM con las proteínas de recombinación homóloga Rad51 y Rad52 promueve la replicación en presencia de aductos en el ADN y el relleno de los fragmentos de ADN de cadena sencilla (ssDNA) generados durante la replicación a través de estos obstáculos.
Para profundizar en el papel de MCM durante la respuesta a daños en el ADN, en esta tesis hemos realizado una búsqueda de interactores de MCM en presencia y ausencia del agente genotóxico metil-metano sulfonato (MMS), precipitando Mcm4 en su forma nativa y analizando las proteínas co-precipitadas mediante espectrometría de masas. El análisis estadístico reveló interactores relacionados con la ruta de síntesis de desoxirribonucleótidos (dNTPs), encontrándose tanto subunidades de la ribonucleótido reductasa (RNR) como reguladores de la misma. La RNR es la enzima encargada de catalizar el paso limitante en la biosíntesis de novo de los dNTPs, por lo que es un complejo esencial tanto para la replicación como para la respuesta a daños en el ADN. En consecuencia, los complejos MCM y RNR son las maquinarias responsables de producir los principales sustratos para la síntesis de ADN: la helicasa MCM abre la doble hélice para generar el ssDNA que sirve de molde, y la RNR controla la producción de dNTPs con los que se sintetiza el ADN. Por tanto, sus actividades deben estar coordinadas tanto durante la replicación como en respuesta a daños en el ADN.
La caracterización de estas interacciones sugiere que MCM interacciona con la forma canónica de RNR, aunque la regulación de su dinámica a lo largo del ciclo es diferente a la de MCM y RNR. Además, la disrupción de la interacción entre MCM y Rnr1 en un mutante MCM4-VC no causa defectos aparentes en la replicación o en la transcripción de los genes RNR. Sin embargo, genera sensibilidad a MMS e hidroxiurea y defectos tanto en la activación del checkpoint como en la resolución de los focos de Rad52 inducidos por estos agentes genotóxicos. Este fenotipo de resolución de focos de Rad52 no está asociado a defectos en la actividad helicasa de MCM ya que también se observa durante la reparación de un DSB inducido en el locus MAT por la endonucleasa HO, proceso que no requiere de MCM. De hecho, el mutante MCM4-VC presenta una cinética silvestre de reparación del corte. Estos datos sugieren que la interacción MCM/RNR promueve la salida de Rad52 de los centros de reparación una vez que el daño ha sido reparado. En conjunto, nuestros resultados establecen por primera vez una conexión física y funcional entre los complejos MCM y RNR cuya relevancia en la integridad genética y, en consecuencia, en las enfermedades que de ésta se derivan, requerirá futuros estudios.
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177 p.
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Descripción y caracterización de la interacción física entre los complejos MCM y RNR en respuesta a daños en el ADN
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Cruz Díaz, Jesús de la
Muntané Relat, Jordi
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Contreras Bernal, Laura
2023-07-12T11:15:39Z
2023-07-12T11:15:39Z
2023-06-07
2024-06-07
Contreras Bernal, L. (2023). Molecular description of the role of protein synthesis in the cellular response to the treatment with the antitumoral drug Sorafenib in HCC lines. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
https://hdl.handle.net/11441/147911
El carcinoma hepatocellular (CHC) es reconocido como el principal cáncer primario de
hígado y uno de los cánceres con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial. Éste se
desarrolla en un contexto de enfermedad hepática crónica donde la aparición, así como la
progresión de la enfermedad, está influenciada por numerosos factores de riesgo.
Desafortunadamente, el alto grado de heterogeneidad genética intratumoral dificulta el
desarrollo de terapias verdaderamente eficaces. Sorafenib fue el primer fármaco aprobado por
la FDA (Food and Drug Administration) para su uso como tratamiento en pacientes avanzados
de CHC. A pesar de que otras terapias hayan sido recientemente aprobadas para su uso como
primera línea de tratamiento en dichos pacientes, Sorafenib sigue siendo la opción
recomendada para un porcentaje significativo de ellos. Este fármaco es un inhibidor
multiquinasa con efectos anti-proliferativos, anti-angiogénicos y pro-apoptóticos.
Desgraciadamente, Sorafenib cuenta con unos beneficios clínicos muy limitados ya que por un
lado produce numerosos efectos secundarios y por otro, el desarrollo de resistencia al
tratamiento es muy frecuente en esta enfermedad. Otras terapias basadas en diferentes
inhibidores multiquinasa han sido estudiadas en ensayo clínico, pero desgraciadamente, han
mostrado una eficacia inferior o igual al Sorafenib, sugiriendo que la efectividad clínica del
fármaco podrías estar basada en efectos adicionales a su acción inhibidora de la actividad
quinasa.
El proceso de síntesis de proteínas, también conocido como traducción, consiste en la
formación de nuevas cadenas polipeptídicas a partir de la información contenida en una
molécula de RNA mensajero (mRNA). Dicho proceso es mediado por el ribosoma que, junto con
numerosas proteínas llamadas factores de traducción, sintetizan las proteínas de novo en
función de la demanda celular. El proceso de traducción constituye el principal punto de
regulación de la expresión génica, donde los niveles del denominado complejo dependiente de
cap, así como los niveles de fosforilación del factor de iniciación eIF2α (eIF2α) son los principales
puntos de control. Adicionalmente, existen otros mecanismos de control menos frecuente que,
junto con los anteriores, permiten a las células responder rápidamente a los cambios
ambientales en un proceso conocido como reprogramación traduccional. La actividad aberrante
del proceso de traducción está estrechamente vinculada a la transformación tumoral, así como
a la resistencia celular a diversos tratamientos. De hecho, la hiperactivación de la actividad
traduccional es considerada un sello del cáncer, donde la reprogramación traduccional
contribuye a la alta plasticidad celular característica de las células tumorales.
Sorafenib inhibe una de las principales vías de regulación de la síntesis de proteínas, la ruta
de las MAPKs, la cual regula la actividad del complejo dependiente de cap. Asimismo, existen
evidencias de un aumento de la fosforilación de eIF2α como consecuencia de la acumulación de
proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico (ER) inducida por Sorafenib. Sin embargo, a
pesar de las numerosas evidencias sobre la inhibición de la traducción por Sorafenib, y de los
numerosos estudios que ponen en valor el proceso de síntesis de proteínas durante la
transformación y progresión tumoral, el papel de la traducción en la respuesta celular al
Sorafenib no ha sido estudiado con la suficiente profundidad.
Esta tesis doctoral ha tenido como objetivo detallar el efecto de Sorafenib sobre la síntesis
de proteínas, así como descifrar la relevancia biológica de este proceso entre las actividades
tumorogénicas del fármaco. En primer lugar, nuestros resultados indican que Sorafenib afecta a
la actividad de la maquinaria traduccional a distintos niveles: por un lado, afecta a la actividad
del complejo dependiente de cap y por otro, induce la fosforilación de eIF2α. En segundo lugar,
destacamos que la relevancia de cada mecanismo afectado difiere a lo largo del tiempo del
tratamiento. Así pues, nuestros resultados muestran que, Sorafenib inicialmente altera la
actividad del complejo dependientede cap, inhibiendo de forma específica la síntesis de un
subconjunto de mRNAs y que, posteriormente, esta inhibición se extiende a un mayor rango de
mRNAs tras la inducción de la fosforilación de eIF2α. Finalmente, parte de nuestras
investigaciones estuvieron encaminadas a descifrar la reprogramación traduccional inducida por
Sorafenib. Así pues, hemos realizado un mapa de traducción que muestra: (i) los mRNAs que se
traducen en un contexto en el que la síntesis global de proteínas se encuentra inhibida; (ii) los
procesos celulares en los que estos mRNAs están involucrados; y por último, (iii) los mecanismos
que permiten su traducción.
En conclusión, los resultados aquí presentados tratan de poner en relieve el papel de la
síntesis proteica en la respuesta celular a Sorafenib. En primer lugar, basándonos en la inhibición
selectiva de la traducción de mensajeros pro-tumorales como consecuencia de la desregulación
de la actividad del complejo dependiente de cap, consideramos que la inhibición de la traducción
posiblemente contribuye a los efectos anti-tumorogénicos del fármaco. Así pues, el uso de
inhibidores de la maquinaria traduccional en combinación con Sorafenib podría resultar un
enfoque terapéutico interesante para el tratamiento del CHC. En segundo lugar, proponemos
que el estudio de la reprogramación traduccional inducida por Sorafenib podría abrir paso a
nuevas líneas de investigación orientadas a predecir la respuesta al tratamiento, descifrar
posibles mecanismos involucrados en la resistencia al fármaco y diseñar biomarcadores de
pronóstico y de respuesta al tratamiento.
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201 p.
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Molecular description of the role of protein synthesis in the cellular response to the treatment with the antitumoral drug Sorafenib in HCC lines
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Casadesús Pursals, Josep
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Contreras de Vera, Asunción
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1986
http://hdl.handle.net/11441/15162
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Se han utilizado los transposones Tn5 y Tn10 y varios derivados de ellos para el aislamiento de mutantes y posteriores análisis genéticos. Se han construido diversos vehículos para introducir transposones en Azotobacter vinelandii y se han ensayado sin re
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Azotobacter vinelandii
Nitrógeno
Fijación
Regulación genética
Análisis genético con transposones en Azotobacter vinelandii
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153 p.
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Benítez Fernández, Concepción Tahía
Cerdá Olmedo, Enrique
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Aguilera López, Andrés
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1983
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En este trabajo se ha determinado el papel que juegan la herencia citoplasmática y la nuclear en la tolerancia al etanol de la levadura Saccharomyces ceriviae. Las principales conclusiones de este trabajo son:
1. La presencia de metabolismooxidativo mitocondrial hace que las actividades celulares de Saccharomyces ceriviae estén menos inhibidas por etanol.
2. La alta tolerancia a etanol está determinada por un elevado número de genes que cuando son mutados producen fenotipos de alta sensibilidad.
En ningún caso se ha encontrado que la composición de lípidos celulares sea al factor más importante en la tolerancia al etanol.
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Levadura
Industria
Levaduras (Botánica)
Biotecnología
Saccharomyces cerevisiae
Genética y fisiología de la tolerancia al etanol en "Saccharomyces cerevisiae"
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Cortes Ledesma, Felipe
Universidad de Sevilla. Departamento de Genética
Lieberman, Jenna
2017-12-21T09:59:09Z
2017-12-21T09:59:09Z
2017-09-29
Lieberman , J. (2017). Regulation of TDP2 function by sumo interactions.. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
http://hdl.handle.net/11441/67914
Topoisomerase 2 (TOP2) performs a vital enzymatic activity, solving DNA topological problems in fundamental metabolic processes. The enzyme is able to untangle DNA by passing an intact helix through a transient double-strand break (DSB). The intermediate of its catalytic cycle, TOP2 covalently bound to DNA, is usually short lived, and is known as the TOP2 cleavage complex (TOP2cc). Tyrosyl DNA phosphodiesterase 2 (TDP2) is a protein involved in the removal of proteasome degraded TOP2cc, thus im-portant for the efficient repair of TOP2-induced DNA DSBs. Consequently, TDP2-deficient cells are sensitive to the TOP2 poison etoposide. Sumoylation is an important modification involved in the DNA damage response (DDR). While TOP2 sumoylation is important in several cellular processes, it is not known whether TOP2 is sumoylated in the context of the cleavage complex and the possible physiological relevance. In this work, Here, we describe for the first time SUMO1 and SUMO2/3 modification of TOP2 in the context of the cleavage complex. We imply a role for the novel TDP2 split-SIM in the preferential removal of SUMO modified TOP2cc. In order to identify pos-sible interactors involved in this process, we performed a BioID screening and identify the novel SUMO E3 ligase ZNF451, along with potential TDP2 involvement in novel processes. Through a BioID screening, we identify possible new TDP2 interactors and TDP2 involvement in novel processes. We discover a novel pathway for the repair of TOP2cc independent of known proteasomal pathways, and imply a role of the novel SUMO E3 ligase ZNF451. We suggest a role for the novel TDP2 split-SIM in the pref-erential removal of SUMO modified TOP2cc. Additionally, we find evidence for a TDP2 and proteasome independent role for ZNF451 in the repair of TOP2 double-strand breaks (DSBs).
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Regulation of TDP2 function by sumo interactions.
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