Estudios sobre el papel del área tegmental ventral y de las regiones dopaminérgicas rostral lineal y periacueductal del mesencéfalo en la adicción y analgesia opiáceas en ratas

Abstract

El número medio de cada tipo celular fue de 129,431,3 células grandes de la PAG ventrolateral, 305,843,5 células periacueductales de la PAG y 1441,4210 células pequeñas de la región RLi/PAG ventral. 3. En las neuronas dopamimérgicas grandes de la PAG y pequeñas de la región Rli/PAG ventral (pero no en las periacueductales) se produce una regulación al alza en la expresión de TH tras el tratamiento repetido y subcutáneo con heroína. 4. La infusión del tóxico selectivo para neuronas dopaminérgicas 6-OHDA en la región RLi/PAG afectó selectivamente a las neuronas grandes de la PAG y a las neuronas pequeñas de la región RLi/PAG ventral, pero no a las periacueductales. 5. La lesión selectiva de las neuronas grandes de la PAG y a las neuronas pequeñas de la región RLi/PAG ventral no afectó la motilidad basal y respuestas emocionales de ansiedad en las ratas. 6. La lesión selectiva de las neuronas grandes de la PAG y a las neuronas pequeñas de la región RLi/PAG ventral anuló la preferencia de lugar condicionada para heroína. 7. La lesión selectiva de las neuronas grandes de la PAG y de las neuronas pequeñas de la región RLi/PAG ventral anuló el efecto sensibilizador tras la administración repetida de heroína. 8. La infusión local de antagonista dopaminérgico D2 eticlopride en la región RLi/PAG ventrolateral anula de un modo dosis-dependiente la preferencia de lugar condicionada a heroína. No se observó el mismo efecto cuando se empleó el antagonista dopaminérgico D1 SCH23390. 9. Los resultados obtenidos sobre las neuronas grandes de la PAG y de las neuronas pequeñas de la región RLi/PAG ventral en relación a los estudios de adicción indican que dichas neuronas parecen estar implicadas tanto en los efectos reforzante como sensibilizador producidos por la administración de heroína, y parece que en el reforzamiento participan los receptores dopaminérgicos D2. 10. La lesión dopaminérgica selectiva de la región RLi/PAG provoca que la hipoalgesia inducida tanto por heroína como por morfina se atenúe con respecto a las ratas sham, en un test de dolor supramedular pero no en dolor reflejo medular. 11. La infusión local del antagonista dopaminérgico D1 SCH23390 en la región RLi/PAG ventrolateral disminuye de un modo dosis-dependiente la respuesta hipoalgésica tras la administración sistémica de heroína en el test de dolor supramedular de la placa caliente. No se observó el mismo efecto cuando se empleó el antagonista dopaminérgico D2 eticlopride. 12. Los resultados obtenidos sobre las neuronas grandes de la PAG y de las neuronas pequeñas de la región RLi/PAG ventral en relación a los estudios de dolor indican que dichas neuronas parecen estar implicadas en la modulación del dolor supraespinal (no espinal reflejo) tras la administración de opiáceos, y que en dicha modulación median los receptores D1. 13. En resumen, las neuronas dopaminérgicas grandes de la PAG y pequeñas de la RLi/PAG ventral están involucradas tanto en la adicción como en la analgesia opiáceas, con una participación diferencial de receptores D2 o D1 de dopamina respectivamente, representado un nuevo circuito de dopamina que modula estos procesos neurobiológicos. 14. La lesión electrolítica del núcleo pigmentado parabraquial, perteneciente a la región del área tegmetal ventral, anula la preferencia de lugar condicionada a la heroína, lo cual indica que este subnúcleo del ATV es crítico en los efectos motivacionales positivos de la heroína. 15. La lesión electrolítica del núcleo pigmentado parabraquial no permitió determinar si se afectaba la sensibilización locomotora puesto que originó un estado de hiperactividad locomotora en las ratas lesionadas respecto a las sham, incluso sin tratamiento con heroína (manifiesto el día de habituación previo). 16. La infusión del anticuerpo anti-FGF-1 en el área tegmental ventral en el primer día de la fase de inducción de la sensibilización motora anula el efecto sensibilizador de la morfina, mientras que la infusión de la proteína FGF-1 en las mismas circunstancias lo que provoca es un aumento significativo en la actividad locomotora ya durante la fase de inducción. Parece ser que este factor trófico participa en el proceso de sensibilización a morfina a nivel del ATV durante la fase de inducción y no durante la fase de expresión, ya que la infusión del FGF-1 como de su anticuerpo no ejercía ningún efecto durante esta última fase. 17. En base al protocolo desarrollado, se ha observado que, tras la infusión intra-ATV de anti-FGF-1, se alteran marcadores bioquímicos de la sensibilización. Así, se bloquea la regulación al alza de TH tras morfina así como la del receptor del FGF-1 (FGFR-1) a las 24 horas de la infusión (fase de inducción). Además, se origina una regulación a la baja de la expresión normal de TH en el circuito mesocorticolímbico (ATV, núcleo accumbens y corteza prefrontal), durnate la fase de expresión. Por otro lado, el anti-FGF-1 también es capaz de bloquear la regulación al alza de la PKA en el núcleo accumbens inducida por morfina repetida, durante la fase de expresión. 18. En resumen, se ha observado por vez primera que el sistema FGF-1 del área tegmental ventral se requiere para las respuestas bioquímicas y comportamentales normales a la morfina, y las adaptaciones bioquímicas relacionadas con FGF-1 son homeostáticas, o sea, participan en el incremento de las propiedades activadoras de la morfina. La modulación de este sistema podría ser una nueva diana terapéutica para el manejo de la adicción a morfina.