Tesis Doctoral
Genome Instability Associated with DNA Topoisomerase Activity during Gene Transcription
Autor/es | Rubio Contreras, Diana |
Director | Gómez Herreros, Fernando |
Departamento | Universidad de Sevilla. Departamento de Genética |
Fecha de publicación | 2023-07-07 |
Fecha de depósito | 2023-09-22 |
Resumen | Las lesiones que se producen en el ADN suponen un desafío continuo para la
integridad genómica, siendo las roturas de doble cadena del ADN (DSBs) la lesión
más citotóxica para la célula. Numerosos estudios han mostrado ... Las lesiones que se producen en el ADN suponen un desafío continuo para la integridad genómica, siendo las roturas de doble cadena del ADN (DSBs) la lesión más citotóxica para la célula. Numerosos estudios han mostrado recientemente que una fuente fisiológica de DSBs es la actividad de las topoisomerasas de ADN, enzimas que eliminan el estrés torsional del ADN asociado a procesos relacionados con el metabolismo del ADN. Durante su actividad, las topoisomerasas inducen cortes transitorios en el ADN, pero estos cortes pueden volverse irreversibles y provocar DSBs generando inestabilidad genómica e incluso la muerte celular. Al comienzo de esta tesis, los mecanismos que permitían a las células eucariotas reparar estas DSBs eran prácticamente desconocidos. Esta es una pregunta importante ya que las DSBs asociadas a la transcripción son una fuente endógena importante de translocaciones cromosómicas, eventos clave en el origen y desarrollo de muchos tumores sólidos y leucemias. Adicionalmente, estas DSBs pueden constituir eventos clave en otros tipos de enfermedades como algunos síndromes neurodegenerativos. En esta tesis, hemos caracterizado el mecanismo molecular por el cual se forman y reparan las DSBs inducidas por las topoisomerasas de ADN 1 y 2 (TOP1 y TOP2) y sus consecuencias en la integridad genómica. Para ello, hemos estudiado la reparación de estas roturas inducidas por topoisomerasas en células quiescentes, así como su impacto en la inestabilidad genómica asociada a la transcripción. Además, también hemos diseñado un escrutinio genético en células quiescentes destinado a identificar factores implicados en la formación y en la reparación de estas DSBs inducidas por TOP1. Nuestros resultados han permitido aclarar las bases moleculares de la formación y la reparación de las DSBs originadas en el ADN por la actividad de TOP1 y TOP2 durante la transcripción, de manera independiente de la replicación. Es importante destacar que nuestros resultados tienen importantes implicaciones en los efectos secundarios de la quimioterapia basada en inhibidores de topoisomerasas, así como en las enfermedades neurodegenerativas asociadas a defectos en la reparación de roturas en el ADN. |
Cita | Rubio Contreras, D. (2023). Genome Instability Associated with DNA Topoisomerase Activity during Gene Transcription. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla. |
Ficheros | Tamaño | Formato | Ver | Descripción |
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Tesis Rubio Contreras, Diana.pdf | 3.012Mb | [PDF] | Este documento no está disponible a texto completo hasta el 2025-07-07 . Para más información póngase en contacto con idus@us.es. | |