Nuevos sistemas expertos para el diseño de comprimidos. Uso de polímeros biodegradables para liberación modificada de fármacos

Abstract

Esta Tesis Doctoral aborda puntos críticos que deben tenerse en cuenta en el diseño de formas farmacéuticas sólidas para ello: • Se ha utilizado el sistema experto SeDeM combinándolo con la teoría de percolación • Se han preparado comprimidos para la liberación modificada de fármacos utilizando poliuretanos termoplásticos, tanto mediante compresión directa como compresión asistida por ultrasonidos. Para su caracterización se han hecho ensayos de liberación in vitro, estudio de intrusión de mercurio y microscopía electrónica de barrido. • Por primera vez se ha empleado con éxito la Compresión Asistida por Ultrasonidos (USAC) para fabricar matrices para la liberación controlada de fármacos a base de poliuretanos termoplásticos elásticos • Por último se ha utilizado como excipiente, por primera vez para formas farmacéuticas, un copoliéster biodegradable de butilensuccinato y ε-caprolactona (PBS_CL), en proporción 70/30 para conseguir una temperatura de fusión próxima a 90ºC, utilizando técnicas de compresión directa y procesamiento en caliente (compresión asistida por ultrasonido (USAC) y extrusión de fusión en caliente (HME)). Conclusiones 1. La complementación con la Teoría de la Percolación del Método experto SeDeM facilita establecer los puntos críticos de mezclas binarias de fármaco y excipiente, proporcionando un conocimiento más profundo del comportamiento de dichas mezclas en la elaboración de comprimidos por compresión directa. Esto favorece el establecimiento del Espacio de Diseño de acuerdo con la ICH Q8. 2. Se han elaborado comprimidos matriciales con un poliuretano termoplástico comercial, tanto por compresión directa como por compresión asistida por ultrasonidos, consiguiendo en ambos casos una alta carga de fármaco (hasta el 90% peso/peso). La elaboración de los comprimidos mediante USAC permite una reducción de un 50% en la necesidad de excipiente para controlar la liberación, que se refleja en la Eficacia del Excipiente. La estimación de los umbrales de percolación permite ayudar a definir el espacio de diseño de acuerdo con los requerimientos de la Norma ICH Q8. 3. Se han conseguido elaborar comprimidos con un poliuretano termoplástico elástico mediante USAC superando la limitación de este tipo de materiales para su compresión. Con esta técnica se han conseguido comprimidos matriciales para liberación prolongada. Una vez liberado el fármaco, se ha encontrado una naturaleza fractal de la estructura porosa. El análisis de la dimensión fractal permite un mejor conocimiento del comportamiento de liberación del fármaco confirmando la robustez de los comprimidos obtenidos para diferentes tamaños de partícula del fármaco. 4. Escogiendo las proporciones de monómeros para la síntesis de un co-poliéster de poli (butilensuccinato-co-є-caprolactona) se ha conseguido un polímero biodegradable adecuado como excipiente para la elaboración de matrices para liberación prolongada de fármacos. Usando técnicas de procesado en caliente para la elaboración de los sistemas, se ha conseguido una liberación prolongada del fármaco con tan sólo un 12% en volumen del excipiente. La alta eficacia del polímero deriva de la formación de matrices nanoestructuradas.